垂体生长激素细胞腺瘤是指来源于分泌生长激素（growth hormone，GH）腺垂体细胞的腺瘤，是功能性垂体腺瘤中较为常见的一种类型。发生在青少年骨骺闭合之前的GH 过度分泌导致巨人症，发生在骨骺闭合后的成年人则主要表现为肢端肥大症。1886 年法国神经学家Pierre Marie 首次使用“Acromegaly（肢端肥大症）”一词描述具有典型肢端肥大表现的患者。垂体生长激素腺瘤患者除了有生长激素和类胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）高分泌的特征性临床表现外，还常伴有糖代谢异常、高血压、骨关节疼痛等相关的并发症，控制不佳的垂体GH腺瘤患者发生心脑血管疾病的风险显著增加。

我国垂体生长激素细胞腺瘤患者的临床流行病学数据不详。各国的患病率和发病率的报道也不尽相同。2000 年前，全球报道的年患病率稳定低于7/100 000。但近5 年，冰岛和马耳他共和国的报告年患病率超过13/100 000。但与此同时，瑞典、西班牙和丹麦等国基于国家注册研究数据显示年患病率降低为 3.6～3.9/100 000 ^[1～8]。在 1980—1990 期间，全球每年的发病率约0.4/100 000～1.28/100 000，近期报告约为 1.1/100 000 ^[1～5]。随着越来越多的内分泌和其他专科医生对肢端肥大症认识的深入，特别是2000 年后对肢端肥大症诊断方法的推广普及以及社会媒体和网络的宣传，该疾病发现率逐渐增加。在临床中特定人群筛查肢端肥大症也十分重要，如：研究发现，在呼吸睡眠暂停综合征（OSAS）患者筛查中，肢端肥大症的患病率约为2.5/1 000 ^[9]。肢端肥大症患者的平均诊断年龄40～50 岁。诊断延迟十分常见。从出现症状到临床诊断的中位时间约为5 年，甚至有长达25 年的病例报告。虽然有病例报告男性发病率略高于女性，但大样本研究未发现不同性别的患病率有显著差异。与肢端肥大症相比，垂体性巨人症的病例更为罕见，北京协和医院在1990—2017 年间共诊治垂体性巨人症56 例。

GH 是由腺垂体的生长激素细胞合成并分泌的，受下丘脑分泌的生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）和生长抑素的共同调节。GHRH 从神经元轴突释放后进入垂体门脉血管到达腺垂体，作用于生长激素细胞的GHRH 受体，促进GH 的合成和分泌。生长激素基因位于第17 对染色体的长臂，编码含有191 氨基酸的GH。生理状态下，GH 呈脉冲式分泌，夜间入睡后分泌的峰值和频率显著高于日间，不同年龄段GH 脉冲频率和幅度也不同，青春发育期的青少年生长激素的脉冲频率显著多于成人。同时血清生长激素浓度也受运动、应激及葡萄糖等代谢物质影响。分泌入血的GH 作用在肝细胞表面的GH 受体刺激肝细胞合成和分泌IGF-1。GH和IGF-1 均可通过负反馈调节GH 的分泌。在青少年骨骺未闭合之前，GH 可通过IGF-1 介导促进骨骼生长。此外，GH 还是调节糖代谢、脂肪和蛋白质代谢的主要激素，体内过量分泌的GH 可减少葡萄糖的摄取，并促进蛋白质的合成和脂肪的分解。

机体GH 过度分泌多是因垂体GH 细胞腺瘤或鞍区异位分泌GH 的腺瘤过度分泌所致，亦可能是下丘脑或者异位分泌过多GHRH 间接刺激垂体分泌过多的GH 导致，其中，垂体GH 细胞腺瘤约占95%以上。随着基因检测技术的发展，越来越多的单基因突变被发现与垂体GH 细胞腺瘤相关，特别是儿童或青少年起病的巨人症患者。也有罕见病例是因为胰腺和肺类癌异位分泌GHRH 或GH 导致肢端肥大症表现。目前发现的与垂体GH 细胞腺瘤相关的基因有：

在正常的腺垂体组织中，芳香烃受体相互作用蛋白（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein， AIP）基因主要在分泌GH 和泌乳素（prolactin，PRL）的垂体细胞上表达，与该基因突变相关的疾病为家族孤立性垂体腺瘤（familial isolated pituitary adenoma，FIPA），定义为家族中有2 个或者2 个以上成员患有垂体腺瘤，不伴有其他器官的受累。家族单纯性垂体腺瘤（FIPA）占垂体肿瘤的2%～3%，而 AIP基因突变是其最常见的致病基因， AIP 突变导致的垂体腺瘤常起病较早，肿瘤的体积更大 ^[10，11]。

2015 年Trivellin，G.等首次在14 例巨人症患者中发现G 蛋白偶联受体101 基因（G-protein coupled receptor 101， GPR101）突变，研究发现巨人症与Xq26.3 染色体片段上 GPR101 基因的微重复有关，但 GPR101 基因突变引起GH 分泌增加的机制不详。目前将这种X 染色体相关的基因突变引起的巨人症命名为X-染色体相关的肢端肥大性巨人症（X-linked acrogigantism，X-LAG） ^[12]。

GNAS 基因位于 20 号染色体长臂，编码G 蛋白偶联受体α 亚单位。体细胞 GNAS 基因突变是McCune-Albright 综合征（McCune-Albright Syndrome，MAS）的发病原因，G 蛋白偶联受体的自主活化导致MAS 患者出现内分泌腺体功能亢进的临床表现。约20%～30%的MAS患者垂体受累，包括垂体生长激素细胞增生、垂体生长激素腺瘤、泌乳素瘤、ACTH 腺瘤等。研究发现约15%的垂体生长激素细胞腺瘤患者的肿瘤组织中可以检测到 GNAS 基因的突变 ^[13，14]。

多发性内分泌腺瘤病1 基因（multiple endocrine neoplasia 1， MEN1）位于 11q13 上，编码核蛋白menin。 MEN1 基因突变导致常染色体显性遗传病多发性内分泌腺瘤病1 型（multiple endocrine neoplasia1，MEN1）。约有90%的家族性MEN1可检测到该基因的突变，该病的临床表现主要跟受累的内分泌腺体有关，临床表现为甲状旁腺增生或腺瘤导致的功能亢进，胰腺神经内分泌肿瘤如胃泌素瘤、胰岛β 细胞瘤或胰高糖素瘤。垂体腺瘤约占10%～60%，其中，约80%的垂体腺瘤为垂体大腺瘤，可分泌催乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素，生长激素瘤占7%左右，表现为肢端肥大症、巨人症等。研究也发现此类垂体腺瘤更具有侵袭性，无论是对于临床诊断还是治疗也更有挑战 ^[15，16]。北京协和医院回顾性总结54 例合并垂体瘤的MEN1 患者，其中无功能瘤最常见，约占48.1%，其中9.3%（5/54）为生长激素腺瘤 ^[17]。

细胞周期依赖性激酶1B 基因（eyclin-dependent kinase inhibitor 1B， CDKN1B）主要编码细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制蛋白p27，这种基因突变导致的疾病的临床症状与MEN1 相似，但检测不到 MEN1 突变，又被称作MEN4，大约占临床表现为MEN1 症状的患者的1%～2%。其引起的垂体腺瘤中最常见的是垂体生长激素细胞腺瘤。

蛋白激酶 A 的调节亚单位 1α 基因（cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit， PRKAR1A）位于 17q22-24，编码蛋白激酶A 的调解亚单位，作为一种抑癌基因，突变可导致多种肿瘤的发生。约44%的Carney 综合征的发生与该基因突变相关，Carney综合征是一种常染色体显性遗传的多发性肿瘤综合征，主要表现包括皮肤点状色素沉着、心房黏液瘤和内分泌腺体肿瘤，包括原发性色素结节性肾上腺皮质病（primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD）、垂体生长激素细胞腺瘤、睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤、甲状腺结节（癌）和卵巢囊肿等 ^[18，19]。

琥珀酸脱氢酶D 基因（succinate dehydrogenase D， SDHD）位于11q23，研究发现8.9%的副神经节瘤患者存在该基因突变，其中有患者合并垂体腺瘤，其中最常见的类型为泌乳素细胞腺瘤，其次是垂体生长激素细胞腺瘤。当患者诊断为垂体生长激素细胞腺瘤，合并副神经节瘤的证据或家族史时，可进一步筛查 SDHD 基因 ^[20]。

垂体GH 细胞腺瘤临床表现包括肿瘤压迫周围组织或正常腺垂体表现、高分泌GH 和IGF-1导致的症状、少数患者可能出现垂体卒中的临床表现。

常见于垂体GH 细胞大腺瘤或巨腺瘤，肿瘤压迫鞍膈导致眼后、额颞部的头疼。少数患者肿瘤向鞍上发展，压迫第三脑室和室间孔，可引起梗阻性颅压升高，出现全头疼痛。微腺瘤可通过“窃血”使视交叉中部血供相对减少，大腺瘤可直接压迫上抬视交叉的神经纤维及相关血管导致视功能障碍，典型的临床表现为视力下降、颞侧视野缺损致半盲甚至全盲。若肿瘤向两侧侵及海绵窦，部分患者还可有第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对脑神经的受累，可表现为眼球运动障碍、眼睑下垂、瞳孔散大或对光反应迟钝等。垂体GH 细胞大腺瘤的患者可能会压迫正常的腺垂体导致部分腺垂体的功能低下，出现相关临床表现，如：月经紊乱和闭经、性功能减退、怕冷、便秘、乏力、食欲缺乏等。

GH 过量分泌引起的临床表现比较隐匿，常在病程持续较长时间才被察觉，多数患者是因其并发症而被诊断，如呼吸睡眠暂停（OSAS）、糖尿病、高血压等。

循环中，高 GH 和IGF-1 水平会导致骨骼的改变。在骨骺闭合前，外周循环中IGF-1 持续作用于软骨细胞促进新骨形成，导致生长持续加速。表现为身材高大，显著高于同族同龄正常儿童或青少年身高97 百分位以上。而成人则表现为扁骨和软组织的过度生长，包括眉弓突出、前额变宽、下额突出、反咬合、齿列稀疏、鼻翼增大等面容改变及显著的手足增大。咽喉软组织增生患者可有声音低沉。骨关节病在垂体GH 细胞腺瘤患者中非常常见，肘关节、髋关节、肩关节、腰骶关节均可受累，可表现为关节肿胀、软骨变厚，超过一半的患者有活动受限，50%患者因软组织增生和压迫出现腕管综合征。

肢端肥大症患者过量分泌的GH/IGF1 通过增加骨吸收和影响骨微结构导致椎体骨折（vertebral factures，VFs）风险显著增加。肢大患者因维生素D 结合蛋白水平的显著增加导致游离维生素D 水平显著降低。而GH 过量可使甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）脉冲分泌的时相延长，脉冲分泌量增加。GH 刺激小肠钙磷的吸收。因此，活动期肢大患者常表现出轻度的钙磷代谢异常，包括轻度的高磷血症和血钙水平偏高 ^[21]。

肢端肥大症患者早期的皮肤改变主要表现为皮肤多汗和油脂分泌旺盛，皮肤逐渐变厚、粗糙，额部出现皱褶、鼻翼肥大、鼻唇沟加深。

心血管疾病是肢端肥大症患者最主要的死亡原因。主要的心血管异常包括高血压、心脏肥大及左心室功能不全、冠状动脉硬化性心脏病及心律不齐等。GH 增加远端肾小管和集合管对钠离子的重吸收，血容量的增加，肢端肥大症患者的高血压患病率显著高于正常人群，超过半数的肢大患者发生临界高血压或高血压。心脏肥大是肢大患者常见的表现，北京协和医院经超声心动图测定的76 例肢大患者经体表面积校正后的心肌重量达（339 ± 86）g/m ²，显著高于正常人的（121 ± 12）g/m ²。除了心肌肥厚，病理检查发现心肌出现局限性间质纤维化、单核细胞浸润或典型心肌炎的表现，提示肢大患者的心脏肥大并非单纯的GH 的促蛋白合成作用所致，还有其他的机制参与肢大心肌病的发生中来，因此，病程较长的肢大患者易发生心功能不全、心律失常。GH 对葡萄糖代谢、脂质代谢有影响，肢大患者更容易罹患冠状动脉粥样硬化型心脏病。约3%的肢端肥大症患者出现严重的心脏并发症如：充血性心衰等，甚至危及生命 ^[22]。

GH 和 IGF-1 可以直接刺激呼吸道黏膜增生、颈部软组织的增生，舌体肥大、颌骨突入等导致呼吸道结构发生改变，导致肢大患者常常合并呼吸系统功能障碍，呼吸系统并发症的严重程度和病程及生长激素的水平相关。文献报道，60%～80%的肢大患者合并阻塞性呼吸睡眠暂停的相关临床表现，其中男性更为常见。肢大患者在麻醉、术后拔管和急性呼吸道感染的时候易出现呼吸道阻塞 ^[23]。但北京协和医院关于肢大患者呼吸多导睡眠仪监测结果发现，42.6%的患者合并阻塞性呼吸暂停低通气。

肢大患者较常出现双手麻木疼痛、肌力下降等症状，神经检查可发现正中神经运动和感觉传导异常，软组织增生、腕关节软骨和肌腱压迫正中神经引起的腕管综合征。长期病情活动的肢大患者可出现活动耐力的下降，肌酶水平正常，肌电图可有肌病的表现，有研究发现肌肉活检显示Ⅱ型肌纤维萎缩，Ⅰ型肌纤维增生。有效控制GH 水平后肌力可逐渐改善。

GH 与糖代谢关系密切，既有类胰岛素作用，又有拮抗胰岛素作用。持续GH 水平增高导致糖耐量异常如糖耐量低减或糖尿病，甚至部分患者因显著高血糖、糖尿病酮症酸中毒起病后诊断发现为垂体GH 细胞腺瘤。研究发现20%～56%的肢端肥大症患者合并糖尿病，16%～46%合并糖耐量低减 ^[24]。当肢端肥大症患者有效治疗后，患者糖代谢状态也会有不同程度的改善。

既往研究表明，肢端肥大症与部分良性和恶性的肿瘤的发生有关。45% 的肢端肥大症患者患有结肠息肉，其中，24%为结肠腺瘤。因此，推荐肢端肥大症患者常规进行结肠息肉和结肠癌的筛查 ^[25]。肢端肥大症患者发生甲状腺结节和甲状腺乳头状癌的发生风险也显著增加。

垂体GH、PRL 和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）可以同时出现高分泌状态，既可能是同一细胞表达不同激素的分泌颗粒，也可能是腺瘤内有分泌不同激素的细胞共同存在。合并高PRL 血症患者可表现为泌乳、闭经、性功能减退和不育等。合并TSH 不适当分泌的患者可有怕热、多汗、易饥、心悸等甲亢的表现。

垂体GH 腺瘤起病隐匿，往往诊断时就为大腺瘤，部分患者可有垂体腺瘤自发的出血、坏死，即垂体卒中。临床主要表现为剧烈的头痛、恶心、呕吐、视野缺损等表现。

临床上需要筛查垂体GH 腺瘤的患者包括：新发糖尿病患者；多发关节疼痛的患者；新发或难以控制的高血压患者；发现心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病的患者；无明显诱因出现乏力、头疼、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠息肉和进展性下颌突出的患者 ^[26]。

根据2017 年WHO 最新垂体肿瘤病理分型指南，过度分泌GH 的垂体肿瘤命名为垂体GH 细胞腺瘤，其来源于Pit-1 腺垂体细胞系，主要分为以下几种亚型：致密颗粒型GH 细胞腺瘤（DGSAs）、稀疏颗粒型 GH 细胞腺瘤（SGSAs）、PRL-GH 细胞腺瘤、混合性PRL-GH 细胞腺瘤，前两者的区别在于低分子量细胞角蛋白（LMWK）的分布，DGSAs 中LMWK 在核周或者弥漫分布，而其在SGSAs 中呈点状分布。DGSAs 和SGSAs 在影像学特征和治疗反应上也有区别，SGSAs 在T2 加权相上为信号更高，多为侵袭性生长，且其对生长抑素类似物治疗不敏感；相反，DGSAs 在T2 加权相上通常信号较低，更易发现 GNAS 突变，对生长抑素类似物治疗敏感。后两者分别代表在相同细胞和不同细胞可观察到GH 和PRL 免疫组化染色的阳性。新的WHO 病理分型提出多激素细胞腺瘤的概念，指表达一种以上腺垂体激素的腺垂体细胞增生，来源于一种或多种腺垂体细胞系，并指出，稀疏颗粒型GH 细胞腺瘤、多激素型Pit-1 阳性垂体腺瘤均属于高危垂体腺瘤。Ki67 等免疫组化染色有助于了解垂体腺瘤细胞的增殖能力 ^[27]。

肢端肥大症的定性诊断主要包括临床表现和生化检测。具有典型肢端肥大症临床表现的患者应接受生长激素和IGF-1 的检查明确诊断，临床上也要关注临床表现不典型患者的筛查，以期早诊断，提高治愈率，如：糖尿病、高血压、OSAS、关节炎、腕管综合征和不明原因多汗、乏力的患者。生化检测主要包括如下内容：

血清中IGF-1 主要与IGF-1 结合蛋白结合，其半衰期长，血浓度波动小，不仅可用于诊断肢端肥大症，也是反映垂体GH腺瘤活动性的重要血清标志物，若其高于同性别同年龄血清IGF-1 水平正常上限，则高度提示有高GH 血症的可能。但需要注意的是IGF-1 水平也受到营养状态、肝功能、测定方法的影响，青春期和妊娠期正常人的IGF-1 水平会有一定程度的增加，而血糖控制不佳的糖尿病患者和肾衰患者的IGF-1 水平会有所下降，因此，需综合分析结果。

空腹GH 水平个体差异较大，而且GH 作为应激激素受到运动、情绪等影响.因此，口服葡萄糖GH 抑制试验可作为肢端肥大症GH 高分泌状态的诊断试验。具体试验方法：口服75 g 葡萄糖，分别在0、30、60、90 及120 分钟取血测定血糖及GH 水平。如果GH 谷值水平＜ 1ng/ml，判断为GH 水平被正常抑制。若谷值≥1ng/ml 则视为不能被抑制，提示体内有自主GH 分泌，可进一步接受肢端肥大症的定位诊断。虽然化学发光免疫测定方法显著增加了GH 测定的灵敏度，也有学者提出0.4ng/ml 作为诊断的界值，但目前国内外的指南仍以GH 谷值 ＜ 1ng/ml 作为正常抑制标准 ^[26，28]。

需要和肢端肥大症鉴别诊断的情况包括：部分患者有较为典型的临床表现，但GH/IGF-1 等生化指标正常，影像学可能阴性甚至表现为空泡蝶鞍，这种情况要注意问诊患者是否有剧烈头痛的病史，以除外肿瘤卒中。肢大患者还需和肥厚型骨关节病（原发性肥厚性骨关节病）相鉴别，后者多因基因缺陷（如 HPGD 缺乏， SLCO2A1 缺乏）导致前列腺素E2 显著升高，患者可以出现类似肢大的表现，但手足表现不典型，以杵状指和关节肿胀为主，GH/IGF1 水平正常；部分严重胰岛素抵抗的患者也有类肢端肥大症临床表现，但GH/IGF-1 水平正常，垂体影像学阴性。

当实验室检查提示体内GH 分泌过多，则需要进一步完善影像学相关的检查，以辅助疾病定位诊断。为明确垂体GH 腺瘤与毗邻组织的关系，肿瘤大小、是否呈侵袭性生长，肿瘤和海绵窦的关系以及视交叉是否受累，并进行头部影像学检查等，对术前和术中判断非常帮助。磁共振的分辨力优于CT（图2-3-1）。进行鞍区的动态及高分辨的薄层MRI 增强扫描检查可增加垂体微小GH 腺瘤的检出率。

垂体GH 腺瘤的治疗目标有以下5 方面 ^[26]：①血清GH 水平OGTT：GH 谷值＜ 1.0μg/L；②IGF-1降至与年龄和性别相匹配的正常范围；③尽可能消除或者缩小垂体GH 腺瘤，防止肿瘤复发；④消除或减轻患者临床症状及并发症；⑤尽量保留腺垂体的内分泌功能，对有垂体功能减退的患者行替代治疗。

垂体GH 腺瘤患者的首选手术治疗。对于手术有可能治愈、以局灶生长方式的大腺瘤以及垂体微腺瘤患者，因为手术治疗可长期且有效控制肿瘤，并使相关的生化指标达到正常水平，故其一线治疗方案是手术。在垂体GH腺瘤患者中，与传统开颅手术相比，经鼻蝶窦入路手术切除术更安全有效，死亡率低且并发症少。对于伴有急性且严重的肿瘤压迫症状及垂体功能减退的患者，建议及早手术治疗。对伴有肿瘤压迫相关症状但手术治愈困难的垂体GH 大腺瘤患者，可先行部分切除术，以提高下一步药物治疗或者放疗的疗效。成功切除肿瘤不仅可以缓解肿块引起的压迫症状，还可以有效降低GH 水平。研究发现，患者术前的IGF-1 和GH 水平，肿瘤侵袭性、大小、质地是影响手术疗效的重要因素。对于术前GH 和IGF-l 水平仅略高于正常且肿瘤未侵袭海绵窦的微腺瘤患者，手术治愈率可以达到80%。但对术前GH ＞ 200μg/L 或肿瘤已侵袭海绵窦的患者，手术治愈的可能性小。部分患者可在术前行SSA 治疗，以为手术创造条件，提高手术效果。

临床用于肢端肥大症治疗的药物包括生长抑素受体配基（生长抑素类似物）如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽、多巴胺受体激动剂和GH受体拮抗剂培维索孟。

药物治疗主要用于不适合立即接受手术的患者，包括：全身状况较差难以承受手术风险的患者；因肢大的气道问题麻醉风险较高的患者；有严重的肢大全身表现如：心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等的患者，也可首选药物治疗。长效生长抑素类似物能够使GH/IGF-1 下降，显著改善肢端肥大症的临床并发症，特别是对软组织的作用显著，改善患者的心肺功能，同时可以使超过半数的患者GH和IGF-1 水平正常，肿瘤缩小，提高手术的安全性。其次药物可以用于术后残余肿瘤的治疗，以及残余肿瘤放射治疗后，等待放疗充分发挥作用时SSAa 进行过渡期的治疗。SSA 的不良反应：SSA 的不良反应主要为注射部位反应和胃肠道症状。5%～15%的患者有胃肠道症状，腹泻、腹痛、腹胀、脂肪泻、恶心和呕吐。长期使用SSAa 可以使胆囊淤泥或胆结石发病率增加，通常没有症状，大多数不需要手术干预，可定期超声检测。少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘。

多巴胺受体激动剂可以通过下丘脑的多巴胺受体而抑制GH 的释放。常用的多巴胺受体激动剂包括麦角衍生物溴隐亭和卡麦角林，GH 水平轻中度升高的患者使用这类药物后，有10%～20%的患者GH 和IGF-1 水平显著降低。多巴胺受体激动剂的不良反应包括胃肠道不适、直立性低血压、头痛、鼻塞和便秘等。目前，国内仅有第一代多巴胺受体激动剂溴隐亭，该药适合用于GH 水平轻度升高而由于其他原因未能使用SSA 的患者。

此类药物通过直接抑制GH 受体降低IGF-1 的生成发挥直接改善临床症状的作用，但并未直接抑制肿瘤的生长，常需要和生长抑素类药物联合使用。

因放疗后患者的GH值一般下降比较缓慢，并且可能有垂体功能低下等并发症，故放疗不作为治疗的首选方式。而放疗最常用于术后肿瘤残留和复发的辅助方案。对于术后仍存有GH 高分泌或者不能进行手术的患者可选择放疗。传统的分次放疗过去主要用于控制肿瘤生长和达到生化缓解，通常起效时间需要6 个月至2 年，部分需5～15 年才能完全发挥作用。最近研究发现，大剂量定向放疗（包括质子束治疗以及立体定向放射外科治疗）对垂体残余肿瘤的疗效显示，与传统的放疗比较，立体定向放射外科治疗（如伽玛刀）及立体定向放射治疗后患者的病情缓解更快 ^[29]。放疗最常见的并发症是腺垂体功能受损（30%左右），传统放疗的发生率较高，其发生后通常需要行激素替代治疗。

应根据垂体GH 腺瘤患者及所在医院垂体腺瘤治疗方面的综合情况制定个体化的治疗策略。所有治疗策略最终目的都应是控制患者的GH 水平。在缓解垂体GH 腺瘤的压迫效应以及控制生化指标的同时，要全面综合评估每位患者的治疗风险和利益、相关不良反应及禁忌证，包括肿瘤对周围组织的压迫、疾病的严重程度、远期垂体损害的可能性、有生育需求的患者、着重保护垂体功能等。手术作为一线治疗方法，若术后未能治愈，则可考虑药物治疗。如果多巴胺受体激动剂或SSA 的最大剂量仍不能有效控制病情，应根据患者症状和生化指标，考虑放疗或再次手术。在选择手术治疗的患者中，可酌情考虑术前先使用SSA 治疗12～24 周，缩小肿瘤体积以降低手术难度，提高肿瘤全切除的可能性，或改善心脏和呼吸系统的等严重并发症，以创造最优的手术条件并减少手术风险，增加手术成功率。

垂体泌乳素细胞腺瘤（简称泌乳素瘤）是最常见的功能性垂体腺瘤，起源于腺垂体分泌泌乳素的腺细胞，能够过度分泌泌乳素（prolatcin，PRL），导致高泌乳素血症。高泌乳素血症可直接抑制垂体性腺轴功能使女性患者出现月经紊乱、闭经和不育，男性患者性功能低减。垂体泌乳素瘤对多巴胺受体激动剂治疗反应显著，药物治疗成为泌乳素瘤的主要治疗方法。多巴胺受体激动剂抵抗患者、妊娠期泌乳素瘤、男性泌乳素瘤等患者的处理仍然是临床诊疗过程中的难点。

垂体泌乳素瘤的中国人群发病率等流行病学资料不详。荟萃研究发现影像学诊断的垂体腺瘤在人群中患病率为22.5%，而尸检发现率为14.4%（总计患病率16.7%）。人群中的垂体腺瘤患病率较高，但需要临床干预的比例较低。2006—2016年间，7 项相关的流行病学研究发现人群中需要医疗干预的垂体腺瘤患病率为1/865～1/1 471，其中泌乳素瘤占40%～66.2%。因此，泌乳素瘤是临床医生需要关注的垂体腺瘤类型 ^[29～32]。育龄期女性是泌乳素瘤的好发人群，18～50 岁患者的男女性别比例为1∶10，50 岁后男女患者性别比例1∶1。男性患者的发病高峰年龄显著高于女性10～15 岁，女性发病高峰年龄为25～34 岁。

泌乳素由泌乳素分泌细胞合成和分泌，为199个氨基酸的多肽类激素，分子量约23Kd。泌乳素在循环中除了23Kd 的单体外，还存在“大泌乳素”和“大大泌乳素”的形式，前者是泌乳素分子的二聚体形式，后者为泌乳素及其IgG 或IgA 抗体复合物以及泌乳素分子的多聚体，这两种形式的泌乳素分子具有较低的生物学活性。PRL 的分泌受下丘脑泌乳素分泌释放因子（PRF）和PRL 分泌抑制因子（PIF）的调节。通常情况下多巴胺、GABA等发挥PIF 的抑制作用，而TRH、VIP、5-HT、OXT 等发挥刺激泌乳素分泌的PRF 作用。正常生理情况下PIF 的抑制作用占优势。当下丘脑病变、垂体柄破坏时，PIF 的分泌或运输障碍常导致血泌乳素水平升高。雌激素是PRL 分泌的重要刺激因子，既可直接作用泌乳素细胞的多巴胺受体刺激PRL 的合成和分泌，也可同时抑制下丘脑多巴胺的释放，从而降低下丘脑对PRL 分泌的抑制作用，最终导致泌乳素水平升高。体内泌乳素呈脉冲分泌，24 小时中有4～14 个分泌高峰，每个分泌高峰持续67～76 分钟。泌乳素分泌峰值在入睡后，但上午10～12 点为分泌谷值。PRL 是应激激素，在精神紧张、运动等应激状态下分泌增多。妊娠期腺垂体泌乳素细胞的增殖和高泌乳素分泌状态与高雌激素的刺激直接相关。循环泌乳素水平在妊娠期显著升高。哺乳刺激乳头等行为亦会导致泌乳素水平的升高 ^[33，34]。

泌乳素瘤的发生机制目前并未完全揭示，研究发现多巴胺和雌激素与泌乳素瘤的发生关系密切，分别通过多巴胺D ₂ 型受体和雌激素Erα 受体介导。D ₂ 受体抵抗和雌激素可以促进泌乳素细胞的增殖，而FGF-4，TGF-α 等生长因子的参与促进了泌乳素瘤的发生。

单基因胚系突变是少数泌乳素瘤的发病原因，其中较为多见的是 MEN1 基因突变导致的多发内分泌腺瘤病1 型（MEN1）。 MEN1 基因为抑癌基因，编码的610 个氨基酸的蛋白menin 主要在细胞核表达，参与转录调节、基因稳定性、细胞分裂和增殖。移码突变和无义突变等失活突使致menin 功能的丧失常导致胰腺、甲状旁腺和垂体等多个内分泌腺体肿瘤发生。北京协和医院总结92 例MEN1 患者，发现其中70.7%的患者存在垂体瘤（其中包括影像学筛查诊断的无功能微腺瘤），其中功能性垂体瘤约占42.3%（39/92），功能性垂体瘤中最常见的类型即泌乳素瘤，约占功能垂体瘤的48.7%（19/39）。文献报道MEN1 患者合并垂体瘤的比例大约30%～40%，其中泌乳素瘤约占功能性垂体瘤的半数 ^[17，35]。

少数家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）或者散发的泌乳素瘤患者可检测到转录因子芳香烃受体相互作用蛋白基因（ AIP）的突变。一项国际多中心的61 例30 岁前诊断的散发侵袭性泌乳素大腺瘤患者（平均肿瘤直径29.2mm）中，7 例患者发现存在 AIP 基因突变。泌乳素瘤也可以出现在琥珀酸脱氢酶X 基因（ SDHX 基因）突变的患者中，这些患者可以合并嗜铬细胞瘤/副神经节瘤 ^[34]。

泌乳素与细胞膜上的泌乳素受体结合发挥生理作用。泌乳素受体属于Ⅰ型细胞因子受体超家族。泌乳素受体根据不同的剪切和转录起始位点具有多种异构体，不同的异构体胞外结构一致，但细胞质部分的大小和序列不同（分为短型、中等和长型），人类泌乳素受体以长型为主。泌乳素和受体结合通过细胞质激酶JAK2 磷酸化活化下游信号传导通路。泌乳素受体在多种器官组织细胞上广泛表达，通过内分泌、自分泌和旁分泌发挥调节生殖、内分泌代谢、水平衡和免疫调节等重要的生理作用。泌乳素特别是对性腺轴的正常功能和女性产后泌乳发挥着重要的生理作用。而高泌乳素血症通过抑制促性腺激素释放激素的脉冲分泌抑制性腺轴的功能，同时也可以直接抑制性激素的合成。近期的啮齿类动物研究发现泌乳素能够直接作用于下丘脑神经元抑制Kisspeptin 的表达，这可能是抑制促性腺激素释放激素的机制。因此高泌乳素血症的患者常常首先表现出性腺功能低减。

泌乳素瘤患者临床表现通常以性腺功能低减首发，但青春发育前的儿童青少年、绝经后女性和男性患者因缺乏月经等相关的临床线索提示，直到肿瘤体积增大压迫视交叉出现视功能障碍时得以诊断。同时大腺瘤患者可以出现对周围正常垂体组织的压迫继而出现腺垂体功能低减、视力下降的临床表现。

过度分泌的泌乳素可以直接抑制垂体LH 的分泌频率和幅度，导致垂体性腺轴功能减低。临床女性可出现月经稀发、继发闭经和不育。青春期女性患者可因高泌乳素水平直接导致原发性闭经。男性患者性腺功能低减表现为性欲和性功能减退、不育。

由于高水平的泌乳素对乳腺的直接刺激作用，超过半数的女性和35%左右的男性患者出现泌乳的症状，可出现自发或触发泌乳。

高泌乳素血症患者常出现体重增加，研究发现65%～80%的泌乳素瘤患者超重或肥胖，显著高于其他类型的垂体瘤。体重增加的同时血脂紊乱和血糖升高的风险增加，而治疗后泌乳素水平下降的患者体重及相关的代谢紊乱可有不同程度的改善。

泌乳素瘤患者因性腺轴功能低减可显著影响骨骼健康，表现为骨密度的降低，甚至骨质疏松和相关骨折风险的显著升高。研究发现约80%的男性泌乳素瘤患者存在腰椎骨质疏松，32%的绝经前女性垂体泌乳素瘤患者BMD的Z 值低于-2SD，其中腰椎骨量的丢失较髋部更严重。儿童青少年泌乳素瘤患者的骨密度也显著低于同年龄性别的正常人群。

部分泌乳素/生长激素混合瘤患者可同时合并高泌乳素血症以及肢端肥大症/巨人症的相关临床表现，例如：XLAG 患者自幼的身材高大，合并高泌乳素血症是重要临床表现之一。其他少见的混合型垂体腺瘤还包括促甲状腺激素腺瘤，患者同时出现怕热、多汗等高代谢症状，实验室检查发现TSH 依赖性的甲状腺激素水平升高是重要的诊断线索。

常常见于垂体泌乳素大腺瘤，特别是侵袭性生长的大腺瘤或巨腺瘤。儿童青少年患者常出现性发育障碍的同时出现生长停滞，提示垂体生长激素分泌障碍。部分患者可出现继发甲状腺功能低减和肾上腺皮质功能低减的临床表现，如：食欲缺乏、体重下降、怕冷等。

虽然少数垂体微腺瘤患者可因肿瘤对视交叉血供的“窃血”导致视力下降和颞侧视野偏盲，但大多数出现视功能障碍的垂体瘤患者仍是垂体大腺瘤对视交叉的直接压迫作用。垂体瘤增大压迫和上抬鞍隔使部分患者出现头痛等症状。肿瘤向单侧或两侧海绵窦侵袭性生长时，可累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ对脑神经出现眼睑下垂、复视、瞳孔对光反射消失和眼球活动障碍等临床表现。

生长较快的垂体泌乳素瘤可出现肿瘤的急性或亚急性的出血坏死。特别是突然出现的急性卒中，患者可出现剧烈头痛、恶心、呕吐等颅压升高的临床表现，部分患者突然出现视功能障碍甚至意识障碍，必要时需要进行急诊手术减压。

根据2017 年WHO 最新垂体肿瘤病理分型指南 ^[36]，过度分泌PRL 的垂体肿瘤命名为垂体泌乳素细胞腺瘤，其来源于Pit-1 腺垂体细胞系，分为稀疏颗粒型、致密颗粒型和嗜酸性干细胞腺瘤三种类型，除了常规的PRL 免疫组化染色阳性外，更加强调转录因子PIT-1 和ERα 的免疫组化染色阳性。嗜酸性干细胞腺瘤常伴有散在或局部的细胞GH 免疫组化染色阳性，以及小分子量的细胞角蛋白（LMWCK）染色阳性。其中稀疏颗粒型泌乳素瘤为常见类型，对多巴胺受体激动剂具有良好的治疗反应。2017版新的病理分型取消了非典型垂体腺瘤的分类，但依然提出男性泌乳素细胞腺瘤为“高危垂体腺瘤”类型，药物敏感性相对较差，需要在临床诊疗过程中更加关注和密切随访。

泌乳素瘤患者的诊断主要依赖典型的临床表现，血清泌乳素水平的检测。但高泌乳素血症仍需要鉴别是生理性或药物导致的高泌乳素血症，临床上还需要除外其他导致泌乳素水平升高的疾病，最终才能确诊垂体泌乳素瘤。

虽然PRL 的分泌呈现脉冲分泌的形式，晨起醒前是分泌高峰，上午10～12 点是分泌谷值，基础PRL 水平具有重要的诊断价值。正常人PRL 通常不超过20～30ng/ml，但门诊检测常会有难以避免的应激状态如：运动、交通、空腹饥饿等可能会导致PRL 轻度的升高，必要时请患者8 点前进食少量碳水化合物（避免蛋白质和脂肪的摄入），休息30 分钟后采血测定。泌乳素瘤患者的血清PRL 水平通常和泌乳素瘤的直径正相关，大腺瘤患者的PRL 水平通常大于200ng/ml，而微腺瘤患者 PRL 水平 50～150ng/ml。采用放射免疫测定法或化学发光分析法等基于抗原抗体结合原理的PRL 测定方法时要警惕“HOOK”效应。即当PRL 水平非常高的时候测定结果显示PRL 正常或轻度升高。需要鉴别是无功能大腺瘤还是泌乳素瘤出现“HOOK”效应导致的测定误差，简单的鉴别方法是稀释患者的血清100 倍后重新测定。这在临床治疗的决策中十分重要，无功能大腺瘤通常需要接受手术治疗，而泌乳素大腺瘤通常对多巴胺受体激动剂具有良好的治疗反应。

高泌乳素血症的患者需要认真鉴别可能的病因，泌乳素瘤并未唯一导致泌乳素水平升高的疾病。

作为应激激素的RPL 在各种应激状态下都出现轻至中度的升高。妊娠和哺乳状态是育龄期女性泌乳素水平升高的最常见的生理性原因。妊娠期女性腺垂体的泌乳素分泌细胞增生致泌乳素水平逐渐升高到分娩前达到高峰200～250ng/ml，分娩后泌乳素水平迅速下降，但哺乳时乳头的刺激会引起泌乳素的分泌短期升高。因此出现闭经的女性，发现高泌乳素血症需首先测定性腺激素和β-hCG 水平除外妊娠状态。

引起泌乳素水平显著升高的药物包括：避孕药物、精神科用药和H ₂ 受体阻断剂。抗精神分裂症药物吩噻嗪、丁酰苯类药物通过阻断下丘脑和垂体泌乳素细胞上的多巴胺受体导致泌乳素水平的显著升高，有文献报道可到200～350ng/ml。显著升高的泌乳素水平可以导致女性患者出现月经稀发甚至停经，男性患者的性功能低减。氟哌啶醇和三环抗抑郁药物也可导致患者泌乳素水平的升高。约半数服用胃复安和多潘立酮胃肠道药物的患者会出现泌乳素水平的升高和相关症状。长期服用阿片类药物会导致泌乳素轻度升高。

①下丘脑-垂体柄受累疾病：鞍区及鞍上的其他疾病，包括自身免疫相关炎症，良性肿瘤（颅咽管瘤、巨大垂体腺瘤压迫垂体柄等），恶性肿瘤（恶性肿瘤的鞍区转移、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等），囊肿（Rathke 囊肿、脓肿），外伤（下丘脑或垂体柄损伤）等导致下丘脑和垂体柄损伤时，多巴胺等PIF 的分泌和运输受到影响，可导致泌乳素轻度至中度的升高。虽然文献报告下丘脑-垂体柄受累时PRL 水平通常低于100ng/ml，但与泌乳素瘤患者仍有较大的检测重叠区间，因此不能单纯从泌乳素的水平推断高泌乳素的原因；②原发性甲状腺功能低减和多囊卵巢综合征（PCOS）等疾病：原发性甲状腺功能低减患者由于TRH 代偿性增高，TRH 作为重要的PRF 直接导致PRL 分泌的增加。特别是原发甲状腺功能低减的患者常伴有垂体代偿性增生，加之泌乳素水平的显著升高，易被误诊为泌乳素瘤，甚至接受手术治疗导致全垂体功能不可逆的损伤。基线状态下的TSH水平显著升高是原发性甲状腺功能低减的重要鉴别要点。多囊卵巢综合征是育龄期女性易患的疾病，临床上出现月经稀发、闭经、多毛和痤疮等高雄激素血症相关表现。约30%的PCOS 患者合并轻中度的高泌乳素血症，推测可能的原因与下丘脑促性腺激素释放激素的分泌异常有关。但泌乳素瘤患者的促性腺激素显著降低，而PCOS 患者典型的性腺轴激素是LH 较FSH 显著高，雌激素水平常不低，而高雄激素血症十分常见。PCOS患者较少出现泌乳的症状；③神经源性刺激：胸壁病灶或胸段脊髓病变可能会导致泌乳素水平的升高；④肝硬化、慢性肾衰竭等：文献报道不足10%的肝硬化患者会出现轻度高泌乳素血症。慢性肾衰竭失代偿的患者因代谢异常常合并轻中度的高泌乳素血症，透析治疗能够部分降低泌乳素水平；⑤其他罕见原因：罕见的泌乳素受体基因突变可以导致持续的高泌乳素血症。还有罕见的异位恶性肿瘤分泌导致高泌乳素血症的病例报道，如：肾细胞癌、卵巢畸胎瘤等。

未发现引起高泌乳素血症的病因的患者通常诊断特发性高泌乳素血症。推测部分患者可能的原因是微小的垂体泌乳素瘤影像学难以发现。临床随访观察，约1/3 的患者泌乳素水平降至正常，10%～15%的患者泌乳素水平逐渐升高甚至可以影像发现微腺瘤，超过半数的患者维持稳定的泌乳素水平。

临床表现和生化检测确定为高泌乳素血症，需进一步完善影像学检查协助定位诊断。鞍区MRI是临床应用最广泛的影像学检查方法（图2-3-2），特别是磁共振动态增强技术能够显著提高垂体微腺瘤的检出率。同时磁共振检查能够发现下丘脑和垂体柄病变，帮助进一步对高泌乳素血症的病因进行鉴别诊断。如有磁共振检查禁忌的患者可以接受CT 的检查帮助确定垂体占位的位置、大小等。

垂体泌乳瘤的治疗目标是纠正高泌乳素血症，从而恢复正常的垂体性腺轴功能。同时尽可能的缩小肿瘤甚至使肿瘤消失，去除肿瘤对正常的腺垂体、视交叉和可能的对脑神经的压迫。预防肿瘤的复发。垂体泌乳素瘤和其他的功能性垂体腺瘤不同的是药物治疗的有效性和安全性显著高于其他垂体瘤，因此药物治疗成为大多数泌乳素瘤患者的首选和唯一治疗方法，就能够达到临床治愈的治疗目标。部分对药物不敏感或不能耐受药物治疗的患者需要考虑手术治疗、必要时选择放射治疗，以达到有效控制泌乳素水平和肿瘤的生长 ^[33，34]。

1971 年开始在临床使用的溴隐亭作为特异性的多巴胺受体激动剂，直接通过兴奋多巴胺D2 受体的作用抑制PRL 的合成和分泌，同时溴隐亭可以通过兴奋下丘脑的多巴胺受体增加PIF 的释放间接抑制PRL 分泌。口服溴隐亭半衰期约3～4 小时，作用时间8～12 小时。2.5～15mg/d 的剂量能够显著降低血清PRL 水平的同时临床上也能观察到肿瘤的缩小。大多数患者接受中等以下剂量（7.5mg）就能够有效控制PRL 水平。北京协和医院临床观察约90%的女性泌乳素瘤患者接受溴隐亭治疗后能够有效控制泌乳素水平至正常范围，同时恢复正常的月经周期。文献报道78%的微腺瘤和72%的大腺瘤患者通过溴隐亭治疗可以使PRL 水平正常。其中80%的育龄期女性可以恢复排卵。PRL 的下降与肿瘤的缩小是显著相关的。研究报道溴隐亭治疗后24～72 小时就能观察到患者视野的显著改善，通常药物治疗2 周能够在MRI 观察到显著的肿瘤缩小。通常治疗后的6 周～6 个月能够观察到显著的肿瘤缩小，但治疗6 个月～1 年后仍有肿瘤逐渐缩小的报道。大量的临床研究证实溴隐亭对男性泌乳素瘤患者、儿童青少年患者和妊娠期泌乳素大腺瘤患者的治疗都是安全和有效的。

溴隐亭治疗后的副作用主要与其作用于机体其他的多巴胺受体相关。大多数患者起始治疗时有恶心、便秘、头晕等胃肠道和中枢不良反应，甚至出现体位性低血压，通常建议患者从小剂量开始，如1.25mg/d，根据反应逐渐增加剂量，能够使更多的患者耐受药物治疗。仍有5%～10%的泌乳素瘤患者因不能耐受溴隐亭的副作用而无法选择药物治疗（目前国内无卡麦角林）。另外需要注意的是对溴隐亭十分敏感的大腺瘤患者治疗后需警惕肿瘤的迅速缩小甚至出现脑脊液鼻漏的临床表现。而也有神经外科手术医师报告长期溴隐亭治疗后接受手术治疗的患者肿瘤的纤维化严重，可能增加手术的难度。要关注长期接受大剂量溴隐亭治疗患者的心脏瓣膜情况，心脏瓣膜上的多巴胺D ₁ 受体是导致溴隐亭相关副作用原因，但目前多巴胺受体激动剂直接导致的心脏瓣膜病变的报道罕见。

卡麦角林是新型的麦角衍生物，是更高多巴胺D ₂ 受体选择性的药物。由于卡麦角林的半衰期长达62～115 小时，因此更小剂量和服药频率使卡麦角林成为临床上广泛应用的治疗泌乳素瘤药物。通常每周0.5～2.0mg 的治疗剂量就能够有效的控制患者的泌乳素水平。临床研究发现86%～92%的微腺瘤患者和76%～77%的大腺瘤患者接受卡麦角林治疗能够达到泌乳素水平的正常，较溴隐亭有更好的治疗反应，而且因服药剂量和频率的减少，患者的耐受性更好，约3%～4%的患者因副作用不能耐受卡麦角林的治疗。

对于难治性垂体泌乳素瘤或泌乳素癌目前选择替莫唑胺联合放射治疗的方式能够控制部分患者肿瘤的生长。

虽然多巴胺受体激动剂具有良好的临床治疗疗效，但依然有部分患者对药物治疗不敏感或不耐受而选择手术治疗。不同的临床研究对多巴胺受体激动剂抵抗的诊断标准不一致导致发生率的差异。目前公认多巴胺受体激动剂最大剂量（如溴隐亭15mg/d）规范治疗3 月泌乳素水平不能降至正常范围且肿瘤缩小不足50%可以考虑存在药物抵抗。肿瘤表面的D ₂ 受体表达量不足可能使药物抵抗的潜在原因。约15%～20%的患者对溴隐亭抵抗，而10%左右对卡麦角林抵抗。溴隐亭抵抗的患者中80%对卡麦角林具有良好的治疗反应。巨大侵袭性腺瘤和男性患者是发生药物抵抗的危险因素。药物抵抗的患者可以选择经鼻垂体瘤切除/部分切除，减瘤手术后部分患者对药物的治疗反应有改善。此外出现急性垂体瘤卒中或较严重脑脊液鼻漏的患者也需要接受手术的治疗。随着内镜等技术的开展，垂体泌乳素瘤手术的缓解率较前有了显著的提高，约81%的微腺瘤和41%的大腺瘤患者通过手术治愈，也提示泌乳素瘤患者术后的密切随访和评估的重要性，必要时启动药物治疗，以达到控制泌乳素水平和肿瘤增大的风险。

由于药物治疗和手术治疗的有效性，因此泌乳素瘤患者较少选择放射治疗。药物抵抗、手术后仍有肿瘤残余或进展、难治性泌乳素瘤及泌乳素癌的患者需要联合放射治疗。无论是传统分割放疗或立体定向放射外科治疗对泌乳素瘤的生长都具有显著的抑制作用，能控制约71%～95%的患者肿瘤的生长，但泌乳素水平能够降至正常的患者有限，约20%～40%的患者经放射治疗后泌乳素水平能够降至正常。因此，临床上更多的患者需要多学科协作，必要时药物、手术和放射治疗联合使用达到最好的临床控制目标。

库欣综合征又称皮质醇增多症，是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。据国外文献报告，库欣综合征的年发病率为2/1 000 000～10/1 000 000，其患病率约40/1 000 000。

从病因上分类，库欣综合征可以分为促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin hormone，ACTH）依赖性和ACTH 非依赖性，前者包括分泌ACTH 的垂体腺瘤和其他部位异位分泌ACTH 或促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）的神经内分泌肿瘤，占病因的70%～80%；后者是肾上腺肿瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主地分泌过量皮质醇所致，占病因的20%～30%。而垂体性库欣综合征，又称为库欣病（垂体ACTH 腺瘤），是库欣综合征中最常见的病因，占患者总数的70%左右。

库欣病除了直接影响糖、脂肪、蛋白质、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个系统脏器功能，使机体免疫力下降。如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。库欣病多数为散发，90%是垂体微腺瘤，肿瘤多小于5mm，但有向周边垂体组织浸润的倾向，约10%为大腺瘤。

库欣病特指由垂体ACTH 腺瘤引起的库欣综合征，约占垂体腺瘤的15%，发病率为3～10/（1 000 000·年），好发于25～45 岁的女性，男∶女=1∶4～1∶3。但在青春发育前的患者中，好发于男性。在儿童患者群体中，＜ 11 岁的垂体腺瘤患儿其库欣病占比为55%。＞ 5 岁的儿童库欣综合征患儿中，75%为库欣病。

垂体腺瘤是良性肿瘤，比较普遍的观点认为垂体肿瘤是单克隆性起源，但长久以来，库欣病的确切发病机制不详。近年来在分子生物学技术飞速进展的基础上，目前研究已经揭示与库欣病发病可能的相关基因包括细胞周期蛋白E1（cyclin E1， CCNE1）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cdk5 and abl enzyme substrate 1， CABLES1）、垂体瘤转化基因（pituitary tumor-transforming gene 1， PTTG）、骨形态发生蛋白 4（bone morphogenetic protein 4， BMP4）、 SHH（sonic hedgehog）、 PAX7（paired box 7）。这些基因涉及细胞周期调控、染色体分离、生长因子调控、细胞分化等方面。此外，miRNA 也在疾病发生中有着一定的作用。

尽管多数库欣病患者为散发病例，但有非常罕见的患者为家族性改变，包括多内分泌腺瘤病1型（致病基因为 MEN1）、多内分泌腺瘤病2 型（致病基因为 RET）、多内分泌腺瘤4 型（致病基因为 CDKN18）、结节性硬化症（致病基因为 TSC1/ 2）。也有关于位于X 染色体的剂量敏感的性别反转-先天性肾上腺发育不良基因1（dosage-sensitive sex reversal，adrenal hypoplasia critical region，on chromo3some X，gene 1， DAX-1）、 DICER-1 的胚系突变导致库欣病的报道。截至目前，在库欣病中还没有 USP8、 PRKAR1A 或 GNAS 的胚系突变的报道 ^[38]。

阿片黑素促皮质激素原（proopiomelanocortin，POMC）是 ACTH 的前体，受下丘脑CRH 刺激，在垂体产生，可以进一步分解成促黑素、ACTH 和β 内啡肽。库欣病患者的垂体加压素V2、V3 以及V1b 受体均表达上调，因此在CRH 和垂体加压素刺激下，库欣病患者的ACTH产生增多。CRH 对POMC 的调控依赖于多个因子的介导。神经生长因子IB 或者Nur77 在CRH刺激作用及糖皮质激素负反馈过程中均有参与，其在临床症状显著的患者中明显升高。核受体TR4 能够结合POMC 启动子并促进转录，TR4 通过和糖皮质激素受体相互作用而抑制其减弱POMC表达。

糖皮质激素抵抗是库欣病的一个显著特点。但是编码糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）的 NR3C1 基因的遗传缺陷在库欣病患者中比较罕见。但有研究发现热休克蛋白90（Heat shock protein 90，HSP90）在库欣病肿瘤组织中过表达； Brg1 基因和组蛋白脱乙酰基酶2（HDAC2）参与了染色质重塑调控，这两者在库欣病肿瘤组织中下调；库欣病垂体肿瘤组织中的11β-HSD2和11β-HSD1 比例失调，皮质醇被更多地转化为皮质酮从而失活。这些改变损害了糖皮质激素对POMC 转录的正常负反馈调控抑制，从而造成糖皮质激素抵抗。

通过全外显子组测序的方法，研究发现库欣病肿瘤组织中泛素特异性蛋白酶 8（ubiquitin specific peptidase 8，USP8）的体细胞突变率在35%～67%之间，突变率明显高于之前报道的致病基因。而且USP8 的高频突变未在其他类型的垂体腺瘤中出现。

USP8 基因表达的是一种大小约130kDa 的具有去泛素化酶活性的酶，具有从目标蛋白上切除泛素多肽的功能，这一过程受到14-3-3 家族蛋白的调控。 USP8 的14-3-3 蛋白的结合结构域是RSYpSSP，人类中pS 为Ser718，这一位点的磷酸化能维持其在胞浆中功能处于未激活状态。一旦这一位点去磷酸化，14-3-3 结构域将被释放并激活USP8。

USP8 最为重要的功能是对膜蛋白内吞体的调节，特别是以酪氨酸激酶受体（RTK）为主，其影响的底物包括Nrdp1、c-Met、HER2 以及表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）。这类膜蛋白被激活后通过内吞以及多泛素化进入细胞内回收，以避免细胞信号通路的过度激活。USP8 作用的恰恰是相反的过程，它通过介导去泛素化过程来中断这一过程，从而使受体能够继续激活相应的细胞信号通路。因此，如果USP8 被过度激活，与之相关的膜受体的有效作用时间都会相应延长。

EGFR 本身参与细胞的生长和增殖，在正常垂体组织中，EGFR 存在且处于一个较低水平。但是在mRNA 或者蛋白层面，约60%垂体腺瘤中能够检测到EGFR，且库欣病的EGFR 表达最高。动物实验证据显示，识别胞内胞外EGFR 的抗体在库欣病中高水平表达，而且其分布与ACTH 分布一致。同样，EGFR 对于POMC（ACTH 前体）表达有增强作用。

目前关于 USP8 在库欣病的发病机制推测为ACTH 分泌细胞发生 USP8 突变后，EGFR 持续激活使细胞增殖，激素分泌增多，产生过多的ACTH。 USP8 突变在女性患者中更为多见，发生率约为男性的两倍，多发于20～40 岁的育龄期，而在儿童以及50 岁以上患者中 USP8 则往往是野生型。这一特征可能提示 USP8 突变和性激素相关。 USP8突变对于肿瘤大小的影响尚不明确，不同研究对这一观点也存在分歧。

库欣病的临床表现是由于ACTH 刺激肾上腺产生过多的皮质醇，皮质醇作用于全身靶器官所带来的。大多数库欣病具有显著的功能，然而，20%的库欣病缺乏现实ACTH 和皮质醇过多的临床和生化证据，这些肿瘤被称为寂静型促肾上腺皮质激素腺瘤，通常因为垂体意外瘤或当肿瘤引起神经或眼科症状时，包括急性出血坏死导致的卒中而被发现。

皮质醇可以引起脂肪的异常分布，因此患者呈明显向心性肥胖，满月脸、水牛背、锁骨上脂肪垫、悬垂腹、四肢相对瘦小、体重轻度或中度增加。

过量皮质醇促使蛋白质的分解代谢大于合成代谢，出现负氮平衡，导致皮肤菲薄，结缔组织减少，毛细血管扩张，呈多血质，皮肤出现紫纹。毛细血管脆性增加，易出现皮下淤斑。肌无力，肌萎缩，皮肤破溃不易愈合、易感染。患者的免疫力下降。

高皮质醇血症抑制肠道对钙的吸收，同时因为骨钙被动员，尿钙排泄增多，易形成泌尿系结石。此外，在负氮平衡的共同作用下，骨质疏松高发，可引起脆性骨折，骨折的部位以肋骨骨折、椎体压缩性骨折多见。

过量皮质醇抑制糖利用，促使肝脏糖异生，并产生胰岛素抵抗，可以导致糖耐量低减（50%～75%）和糖尿病（8%～20%）。

皮质醇增多可以竞争性作用于肾小管的盐皮质激素受体，发挥潴钠排钾作用，临床上可表现为低血钾、低血氯、严重水电解质代谢紊乱可致低钾性碱中毒，需急诊处理。水钠潴留可致高血压，发生率为80%～90%。

过多皮质醇抑制垂体促性腺激素的释放，71%～87%的女性患者有性欲减退、月经稀少、不规则或闭经、溢乳、不孕；约20%的男性患者性欲减退、阳痿、精子减少、睾丸萎缩。此外，因为ACTH 分泌的增加，刺激肾上腺网状带产生脱氢表雄酮增加，无论性别，男女均可表现为皮肤痤疮（多见于面部和胸背部）、毳毛增多。

有的患者精神异常，可表现为情绪不稳、烦躁、类偏狂、类精神分裂等，但以忧郁症多见。青春期前发病者由于过量皮质醇抑制GH 分泌，会严重影响生长发育。垂体ACTH 大腺瘤可有压迫症状，可有视力下降、视野缺损、头痛等症状。

皮质醇增多所带来的血脂升高、糖代谢异常和高血压可导致血管粥样硬化，血管平滑肌及内皮细胞增殖，故晚期库欣病患者常并发心血管、脑血管疾病。晚期库欣病患者多因心脑血管疾病及感染性疾病而死亡。

根据2017 年WHO 病理对垂体疾病的分类 ^[39]，库欣病，即ACTH 腺瘤是一种表达ACTH 和其他POMC 相关肽的垂体腺瘤，起源于TPIT 谱系的腺垂体细胞。在组织学上可分为三种亚型：致密颗粒型ACTH 腺瘤、稀疏颗粒型ACTH 腺瘤和Crooke 细胞腺瘤。最常见的组织类型为致密颗粒型ACTH 腺瘤。

与其他垂体腺瘤一样，ACTH 腺瘤大体表现为组织质软，呈现白色至灰红色。光镜下肿瘤细胞表现为嗜碱性，PAS 反应阳性。无论有无分泌功能和哪一种组织亚型，ACTH 腺瘤的免疫组化共同特征为弥漫性染色阳性的TPIT、NeuroD1 和低分子量细胞角蛋白（CAM5.2）。致密颗粒型ACTH 肿瘤细胞呈片状生长，由嗜碱性细胞构成，细胞胞浆内见丰富的PAS 染色阳性和ACTH 染色强阳性。稀疏颗粒型肿瘤细胞胞浆较少，呈弱嗜碱性或嫌色性，PAS 和ACTH 染色呈现弱阳性。Crooke 细胞腺瘤由Crooke 透明样变的腺瘤细胞组成，表现为低分子量角蛋白环状表达，ACTH 阳性表达颗粒分布于细胞膜周围和核旁。

寂静型ACTH 腺瘤（silent corticotroph adenoma，SCA），临床常表现为无功能的肿瘤。可分为两个亚型：1 型（致密颗粒型）和2 型（稀疏颗粒型）。和1 型相比，SCA 2 型反映侵袭性、迁移和增殖的生物标志表达更高，如成纤维细胞生长因子受体4（fibroblast growth factor receptor 4，FGFR4），基质金属蛋白酶 1（matrix metalloproteinase-1，MMP1）和 CD29（也称为 Intergrin β1）。罕见情况下，SCA腺瘤组织缺乏ACTH 的表达，但表达TPIT。

ACTH 腺瘤的增殖活性变异很大。p27 的下调表达很常见；与功能性肿瘤不同的是，在SCA组织中半乳糖凝集素3（galectin 3）为弱表达或无表达。也有研究提示galectin 3 在侵袭性ACTH腺瘤中存在表达。

只有在发生远处转移或脑脊髓播散才可以确诊垂体ACTH 腺癌。大多数垂体ACTH 腺瘤是孤立的病灶，但少部分是双腺瘤的组分之一，还有一些罕见病例ACTH 腺瘤组织中混杂有神经节细胞瘤组织或肾上腺皮质迷芽瘤（adrenal cortical choristoma）。

对肿瘤组织周围的腺垂体细胞的评估也很重要，以明确ACTH 细胞是否存在Crooke 透明样改变。这个形态学改变反映了下丘脑-垂体-肾上腺轴存在高皮质醇血症，在类库欣患者和SCA 患者中看不到这种变化。

库欣综合征的定性诊断主要包括临床表现和生化检测。临床表现包括满月脸、水牛背、多血症、皮肤变薄和/或皮肤紫纹、高血压、糖尿病、与年龄不相称骨质疏松等特征性的临床表现。生化检测主要包括如下 ^[40，41]：

皮质醇在体内与皮质醇结合球蛋白（cortisol binding globulin，CBG）结合，因此测定的血皮质醇主要为总皮质醇，易受改变CBG 水平的生理或病理状态影响。而24 小时尿游离皮质醇（urine free cortisol，UFC）测定的是游离皮质醇，故不受CBG 的浓度影响。24 小时UFC 超过正常上限即判断为阳性，诊断CS 的敏感性可达到91%～96%。

在进行24 小时UFC 的结果解读时，也需要注意有些因素会影响24 小时UFC 结果判断：①在中、重度肾功能不全患者，GFR ＜ 60ml/min 时可出现UFC 明显降低的假阴性结果；②饮水过多（≥5L/d） ^[42]，任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会使UFC 升高而出现假阳性结果；③检测方法的影响，目前采用最多的化学发光法和放射免疫分析法（RIA），可受合成糖皮质激素或皮质醇代谢产物交叉反应的影响；④基于分子结构的高效液相色谱串联质谱分析法（LC-MS/MS）虽然可避免上述问题，但会受某些药物（如：卡马西平和非诺贝特）干扰测定而使结果假性升高；此外，应用LC-MS/MS 测定尿皮质醇浓度较RIA 法测定低40%。

体皮质醇分泌呈现明显的昼夜节律，血皮质醇水平在午夜达最低值。唾液皮质醇与血皮质醇可以达到动态平衡，反映体内游离皮质醇的状态，与血皮质醇类似，CS 患者血清午夜血皮质醇低谷会消失。抑郁症、酗酒、肥胖和糖尿病患者的HPA 轴活性增强，而地塞米松抑制试验（dexamethasone suppression test，DST）较单次测定血、唾液或尿皮质醇更有意义。如进行午夜血清皮质醇测定，应尽量保证采血时处于睡眠状态，为了避免采血带来的应激，可采取提前静脉置管的操作。判断切点：诊断CS的午夜血清皮质醇值≥50nmol/L（1.8µg/dl），敏感性达100%，但特异性仅20%。清醒状态下血清皮质醇值≥207nmol/L（7.5µg/dl），诊断的敏感性＞ 96%，特异性87%。唾液中皮质醇呈游离状态，其浓度与血中游离皮质醇浓度平行。各国文献报道测定午夜唾液皮质醇用于诊断CS 的敏感性为92%～100%、特异性为93%～100% ^[43，44]。

1mg 过夜地塞米松抑制试验（overnight dexamethasone suppression test，ODST）的做法为午夜 11～12 点口服地塞米松1mg，次日晨8：00 采集服药后血皮质醇标本。服药后血清皮质醇值≥50nmol/L（1.8µg/dl）为不抑制，诊断CS 的敏感性＞ 95%、特异性约80%；若提高切点至 140nmol/L（5µg/dl），其敏感性为91%，特异性可提高至＞ 95%，但敏感性降低 ^[45]。

在该项检查中，需注意患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可影响DST 的结果；部分药物如苯巴比妥、卡马西平和利福平等可通过诱导CYP3A4加速清除地塞米松的清除而导致假阳性；而肝、肾衰竭患者的地塞米松清除率降低可以导致假阴性。

经典小剂量地塞米松抑制试验（low dose dexamethasone suppression test，LDDST，地塞米松用法2mg/d × 48h）检查前留24 小时UFC 或者清晨血皮质醇做为对照，之后开始口服地塞米松每次0.5mg，间隔6 小时服用一次，连续2 天，在服药的第2 日再留24小时UFC 水平或服药2 天后测定清晨血皮质醇水平，若UFC 未能下降到正常值下限以下或服药后血皮质醇≥1.8µg/dl，为经典小剂量DST 不被抑制。两者的敏感性和特异性相差不大，均可达到敏感性 ＞ 95% ^[46]。

虽然24 小时UFC 是经典的LDDST 的主要判断标准，但因采集标本不易，而血皮质醇无论是留取标本还是测定都更为简单，目前是依据24 小时UFC 还是血皮质醇来做为判断标准，各家医学中心做法不一。北京协和医院选择有病理证实明确诊断为CS 的病例67 例，包括ACTH 依赖性CS 60 例（库欣病 53 例，异位 ACTH 综合征 7 例）和非ACTH 依赖性CS 7 例，所有患者在采集24 小时UFC 的时候同步采集清晨血皮质醇样本，结果提示以24 小时UFC 作为判断标准，LDDST 中诊断符合率92.54%；若以清晨血皮质醇＜ 1.8μg/dl、＜ 4.0μg/dl、＜ 5.0μg/dl 和 ＜ 对照值的 50% 为标准，则诊断符合率分别为97.01%、86.57%、83.58%和71.15% ^[47]。因此，在 LDDST 中，LDDST 中采用服药后清晨血F ＜ 1.8μg/dl 的切点其敏感性最高。而其他两种切点（血 F ＜ 5μg/dl 和血 F ＜ 对照值的50%）在诊断CS 的符合率方面，因敏感性过低，不推荐用于CS 的定性诊断。

定位的实验室检查包括血ACTH 的测定和大剂量地塞米松抑制试验。

清晨8：00 采血，因ACTH 的半衰期很短，取血后需要将血标本冰浴，并尽快低温离心测定。通常认为如血ACTH ＜ 2.2pmol/L（10pg/ml），则考虑 ACTH 非依赖性 CS，如 ACTH ＞ 4.4pmol/L（20pg/ml），则考虑为ACTH 依赖性CS。

经典大剂量地塞米松抑制试验（high dose dexamethasone suppression test，HDDST，地塞米松用法 8mg/d × 48h）检查前留24 小时UFC 或血皮质醇做为对照，之后口服地塞米松每次2.0mg，间隔6 小时服用一次，连续2 天，在服药的第2 日再留24 小时UFC或服药2 天后测定清晨血皮质醇，若UFC 或者血皮质醇下降到对照值的50%以下为经典大剂量DST 被抑制，支持库欣病的诊断。该试验鉴别库欣病与异位ACTH 综合征的敏感性为60%～80%，特异性80%～90%。

LDDST 和HDDST 也可以连续进行，试验第1，2 天连续 2 天留 24 小时尿测定 UFC 水平，取2 天结果的平均值作为对照值。第3～4 天连续口服地塞米松每次0.5mg，间隔6 小时服用一次，第4 天留24 小时尿测定UFC 水平，第5～6 天连续口服地塞米松每次2.0mg，间隔6 小时服用一次，第6 天留24 小时尿测定UFC 水平。第4 天的UFC 水平若下降到到正常值下限以下（标准同上）为LDDST 被抑制，反之则为LDDST 不被抑制；第6 天的24 小时UFC 水平下降到对照平均值的50%以下称为HDDST 被抑制，反之则为大剂量DST 不被抑制。

联合法与经典法DST 比较，前者可以连续进行，更为节约时间，而后者需要LDDST 和HDDST分开进行。关于其诊断效力是否相同，北京协和医院回顾性分析了152 例经手术病理证实的CS 病例，比较了经典法与联合法两种DST 做法与最终诊断的符合率。结果显示经典法及联合法之HDDST 对ACTH 非依赖性CS 诊断的符合率分别为94.2%和95.5%，两组之间无显著性差异（ P = 0.83）。经典法分别行LDDST 及HDDST 和联合法DST 诊断库欣病的敏感性分别为81.5%和77.8%，特异性分别为92.5%和95.5% ^[48]。因此联合法小及大剂量DST 比经典法操作简便，节省时间，可用于CS 的定性、定位诊断。

库欣综合征可以由垂体ACTH 分泌瘤、肺/纵隔内的异位ACTH 分泌瘤和肾上腺肿瘤自主分泌皮质醇引起。鞍区磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是诊断库欣病的首选方法，而CT是异位ACTH 分泌瘤和肾上腺肿瘤的首选检查方法。正电子发射断层/计算机断层显像（positron emission tomography/CT，PET/CT）可能在异位病灶的检出和残存、复发病灶的判断方面具有独特的价值。近年来发展的正电子发射断层/磁共振显像（positron emission tomography/MRI，PET/MRI）技术对于隐匿性或术后复发的库欣病垂体瘤病灶的检出具有重要的价值。

库欣病多为垂体微腺瘤，常需要进行鞍区动态增强MRI，以提高肿瘤检出率。在动态增强中，微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体（图2-3-3），因此在增强早期可形成较好的对比。垂体微腺瘤的间接征象包括：垂体形态不对称、信号不均、垂体柄偏移、鞍底倾斜凹陷等。

当鞍区动态增强MRI 检查阴性时，要考虑到肿瘤极其微小，未达到目前MRI 的空间分辨率的可能。因此进一步可行双侧岩下窦静脉取血明确诊断。同时，还应考虑异位ACTH 综合征的可能。故还需要进一步行胸部CT、腹盆部CT 检查等。

约90%的异位ACTH 肿瘤在肺或纵隔内，随着检查技术手段的进步，胸部CT增强扫描影像学检查有助于发现临床疑诊异位ACTH 综合征的胸部原发肿瘤。如考虑可能存在其他异位病灶，则根据情况选择腹部、胰腺或盆腔的CT 检查来探查病灶。

肾上腺影像学检查方法包括 B 超、CT、MRI 等检查，对诊断 ACTH 非依赖性CS 患者有很重要的意义。推荐首选双肾上腺薄层增强CT 扫描（层厚2～3mm），有条件可同时行三维重建以更清晰地立体显示肾上腺病变的形态。

ACTH 依赖性CS 如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行双侧岩下窦静脉取血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）以鉴别ACTH 来源于垂体还是非垂体，为了增加该检查的准确性，还需要同时进行CRH或去氨加压素（D-amino D-arginine vasopressin，DDAVP）兴奋试验。BIPSS 是有创性血管内介入检查，操作需要一定的技巧，故建议在经验丰富的医疗中心进行。操作方法为经股静脉插管至双侧岩下窦后，可应用数字减影血管成像术证实插管位置是否正确和岩下窦解剖结构是否正常。岩下窦（inferior petrosal sinus，IPS）与外周（peripheral，P）血浆ACTH 比值在基线状态≥2和/或CRH/DDAVP 刺激后≥3 则提示库欣病。

BIPSS 应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH 时进行检查，避免在周期性库欣静止期进行。技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。在经验丰富的医疗中心，BIPSS 诊断库欣病的敏感性为95%～99%，特异性为95%～100% ^[49]，术后严重并发症如深静脉血栓、下肢静脉栓塞、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等少见。采用BIPSS 联合CRH/DDAVP 刺激试验具有是确诊库欣病的金指标，但对垂体微腺瘤的左右侧定位意义有限。

正电子发射断层/计算机断层显像 ¹⁸F-FDG PET/CT 检查时正常垂体位于本底较低的鞍区，垂体腺瘤对 ¹⁸F-FDG 的摄取高于周围正常垂体组织。所以尽管空间分辨率有限（4～6mm 不等）， ¹⁸F-FDG PET/CT 仍可能发现CT、MRI 难以检出的垂体微腺瘤。因此，在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI 很难与术后改变区分时，可考虑选用 ¹⁸F-FDG PET/CT 显像 ^[50]。

生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）是位于细胞膜表面的G 蛋白耦联受体，有5 种亚型，分别是SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5。而异位分泌 ACTH 的神经内分泌肿瘤组织高度表达SSTR2，将放射性核素标记的奥曲肽引入体内，能与肿瘤细胞表面的SSTR2 特异性、高亲和力结合，使异位肿瘤显像。以 ^99mTc-OCT 为示踪剂的单光子发射计算机断层（single photon emission tomography，SPECT）显像对于寻找异位ACTH 综合征的病灶具有一定的价值，但敏感性较低，仅为49% ^[51]，结果如为阴性也不能排除异位ACTH 综合征，还需要进行其他影像学检查进行病灶的定位。

目前PET/MRI 可以用两种核素标记，分别为 ¹⁸F-FDG 和 ⁶⁸Ga-DOTATATE，可用于区分影像学不明确或者肿瘤复发无法区分肿瘤与瘢痕组织的情况。北京协和医院相关研究提示在16 例接受首次手术的垂体腺瘤进行 ¹⁸F-FDG-PET/MRI，其SUVmax 为6.8 ± 3.7，明显高于正常垂体组织（3.2 ± 1.1）。而同时进行 ⁶⁸Ga-DOTATATE-PET/MRI，则腺瘤表现为中度摄取，SUVmax 为3.8 ± 2.6，低于正常垂体组织（SUVmax，6.2 ± 3.2）。在 11 例疑似复发性垂体瘤中， ¹⁸F-FDG-PET/MRI 的 SUVmax 为 6.1 ± 3.5，显著高于周围正常垂体组织（2.5 ± 1.1） ^[52]。而区分腺瘤和垂体组织最好的判断标准为 ¹⁸F-FDG/ ⁶⁸Ga-DOTATATE-PET/MRI 的 SUVmax 比值，其次为单独应用 ¹⁸F-FDG-PET/MRI，其切点分别为1.04 和3.88。因此PET/MRI 是一种功能性垂体瘤的理想的诊断工具，双示踪剂 ¹⁸F-FDG 和 ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/MRI 可以用于垂体微腺瘤与正常垂体组织的区别。但还需要更多的数据以支持PET/MRI 在垂体腺瘤中的应用。

治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护垂体功能、提高生活质量。

手术是垂体ACTH 腺瘤患者的首选治疗方法 ^[53，54]。

库欣病经蝶窦入路手术早期术后缓解率为65%～98%，长期随访中肿瘤复发率为2%～35%。对于首次治疗未缓解的患者，再次手术能够使37%～61%的患者达到缓解，但可能增加脑脊液漏及垂体功能低下的风险。患者随访0.3～37 年后发现7%～34%出现肿瘤复发，复发部位常位于原发部位或相邻部位。

术后一周内清晨血清皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指标。目前多数学者认为血清皮质醇水平低于56nmol/L（2µg/dl）或140nmol/L（5µg/dl）者为缓解。24 小时UFC 可作为辅助评估工具，其低于28～55nmol（10～20μg）提示缓解，24 小时 UFC 高于 276nmol/L（100µg）则提示肿瘤残存。

术前、术中不需要使用糖皮质激素，但如患者出现血压下降，不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功能减退表现，尽可能先抽血留取皮质醇、ACTH 血样标本后，再补充糖皮质激素，建议给予静脉输注氢化可的松100～200mg，并逐渐替代为口服糖皮质激素 ^[40]。

术后3 天内监测清晨血清皮质醇。如果血清皮质醇 ＜ 55nmol/L（2µg/dl）时，需立即补充糖皮质激素；如果血清皮质醇55～276nmol/L（2～10µg/dl）时，结合患者的症状，如患者出现烦躁、低血压，恶心呕吐、食欲差、不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功能减退表现，补充糖皮质激素；如血清皮质醇 ＞ 276nmol/L（10µg/dl），不需要立刻补充糖皮质激素，但要个体化地根据患者是否出现肾上腺皮质功能减退症状来决定是否补充。

术后鞍区正常解剖结构紊乱，术野内疤痕形成，不易分辨肿瘤和垂体组织，给再次经蝶窦入路手术带来困难。手术过程中鞍底位置判断困难时，可借助术中X 线监测、神经导航、术中MRI 等手段寻找鞍底，对侵袭海绵窦的肿瘤术中超声对识别颈内动脉有参考价值。

对于临床症状和内分泌检查均支持肿瘤复发，但MRI 阴性者，需根据术者经验和手术条件做出综合判断，决定是否进行垂体探查术；术中发现明确肿瘤者，应行肿瘤切除加瘤周垂体大部分切除；如果术中未能见到明确肿瘤，可根据BIPSS结果对ACTH 优势侧进行垂体大部分切除；若BIPSS 未提示ACTH 优势侧，可行初次肿瘤侧垂体大部分切除。经蝶窦入路垂体腺瘤切除加瘤周垂体组织切除是治疗复发性库欣病的首选方法。

国内治疗库欣病的有效药物不多，临床证据多数来源于小样本、回顾性、单中心研究，总体疗效不佳，因此药物治疗处于辅助地位，适应证为：不适合手术、已经接受了放疗但尚未起效的患者，且一般情况不适宜行双侧肾上腺切除者；严重高皮质醇血症、出现急性精神病、高血压、严重感染等情况时需要及时降低皮质醇水平，为进一步手术创造机会的患者。可以用于库欣病治疗的药物特点总结于表2-3-1。

放射治疗通常不作为库欣病的首选治疗方法。对术后完全缓解的患者不推荐预防性放疗，但对术后病理为“不典型垂体腺瘤”的患者建议术后放疗以减少复发机会。适应证：①手术残留和/或复发的库欣病；②不适宜/不接受手术的垂体微腺瘤患者；③复发的侵袭性、垂体癌的辅助治疗；④Nelson 综合征。

库欣病分次放疗可以选用常规照射技术、三维适形放疗技术及调强放疗技术。随着放疗技术的进步，推荐采用三维适形放疗技术或调强放疗技术进行精确放疗。以MRI和CT 图像融合确定照射区及周围可能累及器官，精准评估剂量分布。照射总剂量建议45～50Gy，常规分割20～25 次。常规分次放疗库欣病起效缓慢，起效时间一般为6 个月至2 年，生化缓解率42%～83%，肿瘤控制（影像学上肿瘤体积稳定或缩小）率93%～100%。

最常见并发症为腺垂体功能低下，发生率约为19%～25%，少见的并发症为视路损伤，约0.8%。

伽玛刀放射外科（Gamma knife radiosurgery，GKS）控制垂体腺瘤生长的边缘处方剂量12～16Gy；达到生化指标缓解的处方剂量18～35Gy。建议采用平均25Gy 的周边剂量。生化缓解率40%～80%，肿瘤控制率91%～100%，平均缓解时间为10～25 个月。

并发症：①腺垂体功能低下最常见，发生率为23%～31.5%，发生高峰为治疗后的4～8 年；②视神经和海绵窦内脑神经的损伤比例为4%～5.2%。

其原理是切除ACTH的靶器官从而彻底缓解高皮质醇血症。但患者必须终身服用激素替代治疗，并且在某些应激状态下可能导致肾上腺皮质危象。

双侧肾上腺全切除后，缺乏皮质醇对下丘脑的负反馈作用，可能会使垂体肿瘤生长，增大的肿瘤压迫垂体导致垂体功能减退，及ACTH 分泌增多而出现皮肤色素沉着等症状称为Nelson 综合征，发生率为21%（0%～47%）。双侧肾上腺切除后宜严密监测血浆ACTH 水平和垂体MRI，如影像学发现垂体肿瘤则应手术切除或放射治疗。

垂体促甲状腺激素细胞腺瘤（TSH 腺瘤）属于罕见的激素分泌型垂体腺瘤，是中枢性甲状腺功能亢进症（甲亢）的最常见病因。临床上以血清游离甲状腺激素（FT ₃、FT ₄）水平增高、血清TSH水平不被抑制为特征，并伴有甲状腺肿大和不同程度的甲状腺毒症表现。

TSH 腺瘤在人群中罕见，发病率不足1/百万人/年，占垂体腺瘤发病数的0.5%～3.0% ^[33，34]。相关文献多为个案报道，国外文献报道不足500 例，国内文献报道不足100 例 ^[55，56]。近年来，随着TSH 检测技术敏感性提高、磁共振（MRI）普遍使用，TSH 腺瘤的发现和诊断率较前明显提高。

TSH 腺瘤与其他垂体腺瘤一样都是单克隆起源，但其发病原因尚不清楚，导致其发生的基因突变尚未明确。有研究认为，Pit-1、GATA-2 可能在TSH 腺瘤的发生发展中起关键作用。另外，甲状腺激素对TSH 分泌的负反馈调节作用缺失也被认为是导致TSH 腺瘤发病的重要原因 ^[57～60]。其中，甲状腺素受体（TR）β 的结构和功能异常的相关研究较多。在部分TSH 腺瘤中，TRβ 存在基因突变、转录水平异常剪接以及无功能亚型的异常高表达，无法通过结合T ₃ 发挥正常的负反馈调节。针对TSH 腺瘤的全外显子测序结果提示存在六种潜在的驱动突变，其中SMOX 和SYTL3基因突变在恶性肿瘤发病中具有明确作用，其余基因突变（包括 ZSCAN23、ASTN2、R3HDM2 和CWH43）的作用尚不明确。总体而言，TSH 腺瘤的发病机制有待进一步研究。

TSH 腺瘤多见于中年以上人群，发病率无性别差异，儿童TSH 腺瘤较为少见。多数隐匿起病，慢性病程表现主要包含以下3 个方面 ^[55]：

TSH 分泌过多致甲状腺激素的合成和分泌增加，患者表现为不同程度的甲状腺毒症，包括心悸、多汗、排便频率增加、体重减轻、易怒、失眠、甲状腺肿大伴有结节等。部分患者还可出现甲亢周期性瘫痪、甲亢性心脏病甚至甲亢危象。部分患者甲亢程度较轻，易被漏诊。TSH 腺瘤患者通常不伴有黏液性水肿和突眼症状。

TSH 腺瘤可合并其他腺垂体激素分泌增多。最多见的是生长激素（GH）分泌过多，导致肢端肥大症或巨人症。其次是泌乳素分泌过多，导致闭经泌乳综合征。

TSH 腺瘤，肿瘤体积较大时，可压迫、浸润正常垂体组织，导致垂体功能减退；可压迫视神经和视交叉，引起视力下降和视野缺损；可侵袭海绵窦，引起海绵窦综合征；可出现头疼、恶心、呕吐等颅内压增高表现。

TSH 腺瘤以大腺瘤为主，但近年诊断的微腺瘤比例增加。基本属于良性肿瘤，恶性极其罕见。TSH 细胞广泛分布于腺垂体，其中腺垂体前中部是TSH 腺瘤的好发部位。TSH 腺瘤表现为TSHβ、α-亚基（subunit）和 Pit-1 免疫染色阳性的嫌色细胞。光镜下TSH 腺瘤细胞索条状排列，呈嫌色、多形性，偶可见嗜酸细胞性腺瘤。肿瘤细胞形态与分化程度相关。分化好的肿瘤细胞形态类似正常的TSH 细胞，而分化差的细胞则呈长形，细胞核形态不规则，粗面内质网发育差，分泌颗粒稀疏且沿细胞膜排列，偶见核分裂象。免疫组织化学结果呈糖蛋白α 亚单位和TSH β 亚单位单独阳性，可伴有GH、PRL 阳性。多激素分泌垂体腺瘤中最常见的是GH/TSH 或者PRL/TSH 腺瘤，这些激素均由Pit-1 转录调控 ^[27]。另外，大部分TSH 腺瘤细胞表达生长抑素受体（SSTR），以SSTR2 和SSTR5 两种亚型最为常见。TSH 腺瘤纤维化程度高，肿瘤体积越大，纤维化程度越高，部分TSH 腺瘤可出现钙化，甚至形成垂体石。TSH腺瘤常呈浸润性生长，肿瘤越大，浸润性越强。

当出现血清游离甲状腺激素（FT ₄、FT ₃）高于参考区间，且血清TSH 水平不被抑制，提示有TSH 腺瘤存在的可能。在无干扰因素的情况下，血清总甲状腺激素水平（TT ₃、TT ₄）与游离甲状腺激素水平（FT ₃、FT ₄）的变化趋势是基本一致。TRAb 通常不会阳性。在考虑诊断TSH 腺瘤前，需除外血清存在甲状腺激素自身抗体、甲状腺激素转运蛋白异常、血清中存在干扰物、甲状腺疾病不同阶段或药物因素干扰等原因。需不同实验室多次测定血清甲状腺功能，方可确定。

可能合并其他腺垂体激素分泌增多。也可能因为正常垂体组织受压，出现其他腺垂体激素水平降低。

如肝脏产生的血清性激素结合球蛋白（SHBG）、骨的Ⅰ型前胶原羧基端前肽升高时，提示TSH 腺瘤。

国际上，促甲状腺素释放激素（TRH）刺激试验中TSH 不被兴奋和T ₃ 抑制试验中TSH 不被抑制，可以诊断TSH 腺瘤，但目前国内尚无法进行上述试验。善宁敏感试验中TSH被抑制，提示TSH 腺瘤可能，但目前此方法尚不规范，其诊断意义有待进一步研究。

影像学检查的作用：首先是定位诊断，其次是了解肿瘤与周围血管神经的毗邻关系，有助于制定手术计划及判断预后。怀疑微腺瘤的患者应该进行鞍区MRI 检查（图2-3-4），序列包括矢状面T1WI 薄层成像、冠状面T1/T2WI 薄层成像和冠状面T1WI 动态增强成像。必要时，可加做增强冠状面高分辨扫描或三维（3D）采集的高分辨成像，从而增加微腺瘤的检出率和诊断信心。对于大腺瘤患者，还需额外进行鞍区CT 平扫以观察鞍区骨性结构。对于存在磁共振检查禁忌的患者，可行鞍区CT 薄层扫描，行矢状位及冠状位重建。此外，奥曲肽显像对于鉴别垂体TSH 腺瘤和异位TSH 腺瘤具有重要价值。

应进一步完善鞍区MRI 检查以及其他影像检查，如果提示鞍区占位，临床上即可诊断垂体TSH 腺瘤。

RTH 指因甲状腺激素受体 β 基因突变产生的甲状腺激素抵抗综合征。RTH 的垂体-甲状腺轴激素变化与TSH 腺瘤相同，临床上亦可有甲状腺毒症及甲状腺肿，但鞍区MRI 通常未见明确占位或仅可见微腺瘤。患者存在甲亢家族史，需要考虑RTH 可能。生长抑素类似物抑制试验可以帮助鉴别。检测THRβ 基因，发现突变可以确定诊断。值得注意的是，有些患者无法检测到THRβ 基因突变，有些患者同时存在THRβ 基因突变和垂体TSH 腺瘤。

异位 TSH 腺瘤指垂体以外区域内自主分泌TSH 的肿瘤。激素化验显示同样血清FT ₄、FT ₃ 高于正常范围，且血清TSH 水平不被抑制，但肿瘤位于垂体以外的区域。报道最多位于垂体周围的区域，包括鞍上或蝶窦内。

完全切除肿瘤；控制甲亢症状；恢复垂体功能，特别是甲状腺轴的正常功能 ^[55]。

术前需要药物控制甲亢，恢复甲状腺功能至正常范围。药物首选生长抑素类似物。患者如果对生长抑素类似物不敏感或部分抵抗，可选用抗甲状腺药物或联合使用生长抑素类似物和抗甲状腺药物。对合并甲亢心脏病，特别是出现心功能不全甚至心衰者，需待心功能改善后再进行手术。

首选经鼻蝶垂体腺瘤切除手术。对于微腺瘤和部分大腺瘤，经鼻蝶手术基本可达到治愈目的。当出现肿瘤向鞍上或鞍旁侵袭性生长或过度纤维化时，需要行开颅手术治疗，但仍可能出现瘤体无法完全切除。详细见第五章垂体外科手术章节。

放射治疗分为普通放疗和放射外科治疗（如：γ 刀、射波刀等）二大类，主要针对有手术或药物禁忌证、术后未治愈的TSH 腺瘤患者。部分术后未缓解患者经放射治疗可达到缓解。不推荐首选放射治疗作为TSH 腺瘤的治疗手段以及对术后完全缓解的患者进行预防性放疗。普通放疗推荐采用三维适形放疗或调强放疗等精确放疗技术，建议照射总剂量为45～50Gy，分25 次完成。放射外科治疗采用γ 刀、射波刀、X 刀等手段，边缘处方剂量为12～25Gy，须注意视交叉的受量在8～12Gy 以下。放疗的主要并发症是垂体功能低下，需要进行激素替代治疗。

TSH 腺瘤细胞表面有生长抑素受体（SSTR）表达，生长抑素能减少肿瘤细胞分泌TSH。长效生长抑素类似物可以控制约90%患者的甲亢症状，使约40%的患者肿瘤萎缩20%以上。生长抑素类似物可作为术前用药控制甲亢症状，也用于治疗术后未愈的患者。生长抑素类似物治疗期间应注意相关的不良反应，如：胃肠不适、胆囊炎、胆结石和高血糖。善宁敏感试验可以预测长效生长抑素类似物的疗效。

TSH 腺瘤细胞表达2型多巴胺受体。溴隐亭、卡麦角林等多巴胺受体激动剂可对伴有泌乳素分泌增多或者对该药物敏感的患者使用，但效果有限。

抗甲状腺药物可使甲状腺激素水平下降甚至正常，但同时可使TSH 增高，故不建议单独长期使用，一般仅术前短期使用。术前准备和对术后未缓解患者的治疗首选生长抑素类似物。除非对生长抑素类似物不能耐受、不敏感或者不能负担费用等情况下，通常极少使用抗甲状腺药物。

垂体促性腺激素细胞腺瘤（gonadotroph adenoma，GA）是指来源于腺垂体促性腺激素细胞的腺瘤，是垂体腺瘤中最常见的类型。但由于绝大多数促性腺激素细胞腺瘤并不分泌完整的促性腺激素，因此在临床上主要表现为“寂静型”的无功能垂体腺瘤，诊断主要依靠术后病理免疫组化。极少数促性腺激素细胞腺瘤能够分泌完整的促性腺激素，在不同性别、不同年龄的患者中出现相应性腺功能异常的临床表现，称之为功能性促性腺激素细胞腺瘤（Functioning gonadotroph adenoma，FGA）。由于FGA 罕见，临床表现各异，部分患者起病隐匿，因此易造成误诊或漏诊。本章节将着重讨论FGA，而无功能的促性腺激素细胞腺瘤则另见本章第七节垂体无功能腺瘤。

目前认为，绝大多数（80%～90%）临床诊断的无功能垂体腺瘤及约三分之一经外科切除的垂体腺瘤都是促性腺激素细胞腺瘤，约占全部垂体腺瘤的四分之一 ^[61]。但FGA 罕见，且存在诊断困难，因此其临床流行病学数据不详。Tjörnstrand A 等人 ^[62]在对2001—2010 年瑞典西部地区垂体腺瘤发生率进行分析时，仅发现1 例男性FGA 患者，占同期全部垂体腺瘤的0.2%（1/592）。查阅Pubmed 及国内文献，截至2018 年底，经报道的FGA 仅 60 余例。

促性腺激素包括卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（Luteinizing hormone，LH），是由腺垂体促性腺激素细胞合成并分泌的，主要受下丘脑产生的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）调节，但同时也受性激素的调节，特别是在育龄期女性存在正负反馈调节。

FSH 和LH 属于糖蛋白类激素，与促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）和人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，HCG）结构类似，均由相同的α 亚单位和各自特异的β 亚单位组成。在女性中，FSH 主要调节卵泡的早期发育，并在 LH 和雌二醇（Estradiol，E ₂）的协同作用下促进卵泡的最后成熟。LH 主要是协同FSH 起作用，促进卵泡成熟、雌激素的合成和分泌、排卵。成熟的卵泡必须在FSH、LH 及E ₂的共同作用下才能引起排卵。排卵后LH 可促进卵泡转为黄体，促进间质细胞的生长和黄体的生成，同时存进孕激素和雌激素的分泌。在男性中，FSH 主要作用于睾丸支持细胞（Sertoli 细胞），促进精子生成；而LH 则主要作用于睾丸的间质细胞（Leydig 细胞），促进其合成和分泌睾酮。

由于FGA 非常罕见，组织标本难以获得，因此针对FGA 发病机制的基础研究十分有限。Pigny P 等人 ^[63]对1 名表现为巨睾症的男性FGA 患者垂体腺瘤组织中的FSH 生物活性进行了体外检测，结果发现其生物活性明显升高。同时对其FSH 进行色谱聚焦分析，发现FGA 能够分泌更多偏碱性的FSH 亚型，而正常垂体及NFGA 则主要分泌pH ＜ 5.5 的酸性 FSH 亚型；体外实验显示 FSH 的偏碱性亚型较酸性亚型的活性更强，提示这可能是FGA 中FSH 生物活性更强的原因。Kottler 等人 ^[64]应用RT-PCR 方法对20 例GA（其中包括9例FGA、3 例单纯α 亚单位升高GA 及8 例无功能GA）肿瘤组织进行GnRHR mRNA 检测，结果发现60%（12/20）肿瘤标本中存在GnRHR mRNA 表达，其中FGA 中GnRHR 表达率高达88%（8/9），显著高于α 亚单位分泌GA 的33%（1/3）及无功能 GA 的 37.5%（3/8），且 GnRHR 表达与 β-FSH免疫组化染色阳性呈显著相关，因此推测FGA 之所以能够分泌完整的促性腺激素可能与肿瘤表达GnRH 受体基因有关。但进一步针对GnRHR 基因编码区的检测并未发现与正常对照组的差别。Davis 等人 ^[65]对一名临床表现为卵巢过度刺激综合征的女性FGA 患者的垂体肿瘤组织进行了免疫细胞化学分析，发现肿瘤组织中FSH 染色强阳性而LH 染色阳性者少见，且双免疫荧光染色发现FSH 及LH 非共定位存在，提示肿瘤细胞是由仅分泌FSH 单激素的细胞组成，与人类胎儿在妊娠早期（18 周之前）时垂体促性腺激素细胞仅分泌FSH 的情况类似，而18 周以后及正常成人的促性腺激素细胞通常能够同时合成和分泌LH 和FSH2 种促性腺激素，提示FGA 起源于胚胎期的可能性。而对FGA 肿瘤细胞的原代培养发现其主要分泌FSH，且其分泌不受共培养的雌二醇、抑制素A 的影响，提示肿瘤细胞缺少正常的负反馈机制，但具体机制尚不明确。此外，由于FSH 及LH均为糖蛋白，也有学者推测，促性腺激素糖基化的变化可能也参与了FGA 分泌功能的变化 ^[66]。

FGAs 的临床表现主要包括因异常自主分泌FSH 和/或LH 导致的下游性腺功能异常以及垂体肿瘤压迫相关的临床症状：

在不同性别、不同年龄阶段的患者中可出现不同的性腺功能异常表现。

首要就诊原因通常为月经紊乱，类型多样，大多数患者表现为继发性闭经、月经稀发，少数患者也可出现月经过多或功能性子宫出血。有生育需求者可出现不孕。少数患者同时合并泌乳。

患者在行盆腔超声往往可见多发卵巢囊肿，严重者可出现卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的表现。增大的卵巢可导致腹围增加，若引起腹膜刺激则会出现不同程度的腹胀甚至腹痛。在2015 年由Halupczok J 等人总结既往发表的32 例因FGA 导致OHSS 患者，其中有17 例患者因反复复发卵巢囊肿接受过一次或者多次卵巢囊肿切除甚至卵巢切除手术 ^[67]。此后亦有FGA 患者因卵巢囊肿导致卵巢扭转引起急腹症的报道 ^[68]。但与应用外源性促性腺激素引起OHSS 不同的是，FGA 引起的OHSS 往往程度较轻，目前尚无出现大量腹水、血栓栓塞等严重事件的报道。

由于绝经后女性卵巢功能已衰竭，对FSH/LH 刺激不敏感，患者并不会出现临床综合征表现，同时，正常绝经后女性也会出现FSH、LH 水平的升高，因此，该年龄组的FGA 诊断非常困难。

FGA 产生过多的 FSH 可致曲细精管长度增加、睾丸体积增大，部分患者甚至可表现为巨睾症（macroorchidism）。而在性腺功能方面，多数患者表现为功能减退，但也有精子数量增加或睾酮水平增加的报道。但因男性患者性腺功能改变较女性更为隐匿，因此多数患者是以肿瘤压迫症状为主诉就诊。

更为罕见；目前已报道的儿童FGA患者临床上可有同性性早熟表现，1 例女孩也出现了卵巢过度刺激综合征表现。

FGAs起病相对隐匿，多数患者为垂体大腺瘤甚至巨腺瘤，因此常合并头痛、视力下降、视野缺损及其他腺垂体功能减退表现，部分患者以头痛、视野缺损为首要就诊原因。

FGA 与其他的垂体促性腺激素细胞腺瘤在病理上表现相同。根据2017 年WHO 最新垂体肿瘤病理分型指南 ^[27]，将分泌β-FSH 和β-LH 的垂体肿瘤命名为垂体促性腺激素细胞腺瘤，其来源于促性腺激素细胞系。绝大多数垂体促性腺激素细胞腺瘤由细胞核内染色质排列整齐的嫌色细胞构成，肿瘤细胞可弥漫分布于其中，但乳头状分布形式则更为常见。免疫组化可见β-FSH、β-LH、α-亚单位不同程度的阳性或共同阳性。这些免疫组化阳性的细胞可散在或呈簇状分布于肿瘤中。此外，指南还建议进行转录因子类固醇生成因子1（steroidogenic factor 1，SF1）的免疫染色，特别是在垂体激素免疫染色不明显、不确定或在激素免疫染色阴性时，对于做出垂体促性腺激素细胞腺瘤的诊断更具意义。此外，与泌乳素细胞腺瘤类似的是，促性腺激素细胞腺瘤同样也可表达的ERα。

FGA 患者中通常存在FSH 不恰当的正常范围或升高，与此同时，LH 则常被抑制或仅轻度升高；而LH 明显升高的情况极为罕见。女性FGA患者可出现明显升高的雌激素；而男性患者通常表现为睾酮水平的低下。部分患者同时合并高泌乳素血症，考虑与垂体柄效应或过高的雌激素作用于泌乳素细胞有关。表2-3-2 所示为近5 年来北京协和医院收治的6 例FGA 患者术前的性腺激素水平，其中4 例女性（编号1-4）及1 例男性（编号6）以FSH 升高为著，1 例女性（编号5）则以LH 升高为著。

此外，需进行其他腺垂体功能评估以明确是否存在因腺瘤压迫正常垂体细胞导致的垂体功能减退。

因FGAs 起病相对隐匿，故多数患者表现为垂体大腺瘤、甚至是巨腺瘤，如图2-3-5 所示为北京协和医院诊治的1 例女性FGAs的垂体MRI。

女性盆腔超声、MRI及男性睾丸超声有助于协助明确性腺有无形态学异常。如图2-3-6 所示为北京协和医院诊治的1 例女性FGAs 的盆腔MRI，可见巨大卵巢囊肿；图2-3-7 所示为北京协和医院诊治的1 例女性FGAs的盆腔超声，可见多发卵巢囊肿。

因促性腺激素细胞腺瘤一般为大腺瘤，治疗的主要目的是解除压迫症状；对于FGA 者，还希望通过手术改善异常的性腺功能。

手术切除是垂体促性腺激素细胞腺瘤的首选治疗方法。详细见第五章垂体外科手术章节。

同其他类型垂体腺瘤。

目前没有专门针对FGA 的药物治疗。但有学者使用过溴隐亭、卡麦角林、奥曲肽、GnRH 拮抗剂degarelix 等药物。但这些药物效果有限。在某些病例当中，药物治疗似乎可以降低血清FSH 水平，缓解卵巢过度刺激综合征的相应症状，然而药物对于控制肿瘤本身的生长以及治疗临床综合征缺乏明显效果。故不推荐常规应用药物治疗。

垂体混合型激素腺瘤可以分为两类，一类是多激素垂体腺瘤（plurihormonal adenomas）；另一类是双重/多腺瘤（double/multiple adenomas）。多激素垂体腺瘤可以在单个垂体肿瘤组织中产生多种激素。它可以是单形性，由产生两种（或者罕见的两种以上）激素的同一种细胞组成；或者是多形性，由两种或两种以上形态上不同的细胞类型组成。多激素腺瘤包括：①多激素Pit-1 阳性腺瘤（既往也被称为寂静性腺瘤3 型，Silent subtype 3 adenoma）；②临床表现为肢端肥大症或甲状腺功能亢进症的功能性腺瘤如生长激素（growth hormone，GH）/催乳素（prolactin，PRL）/促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）腺瘤；③不能由细胞分化解释的各种少见的免疫组化组合。与多激素腺瘤不同，双重/多腺瘤是在同一垂体中出现两种或两种以上病灶的不同细胞类型的多个腺瘤 ^[69]。

多激素Pit-1 阳性腺瘤在所有垂体腺瘤中约为0.9%。其他不常见组合的多激素腺瘤更为罕见，目前缺乏确切的流行病学数据。多激素Pit-1 阳性腺瘤的女性患者稍多，更容易发生在年轻患者 ^[69]。

多个转录因子调控腺垂体细胞的激素表达，如 Pit-1 调控 GH、PRL 和 TSH 的表达，SF-1 和GATA-2 调控 FSH 和 LH 的表达，T-pit 调控 ACTH的表达。垂体混合型激素腺瘤最常见于GH 分泌腺瘤，大多数混合激素腺瘤的例子为GH 细胞腺瘤联合产生PRL、TSH 和糖蛋白激素亚基。这种模式的混合激素表达可以很好地由GH 腺瘤的特异性Pit-1 转录因子表达来解释，Pit-1 除了调控GH 的表达，也调控PRL 和TSH 的表达。此外，GH 细胞腺瘤中存在CAMP 反应元件结合蛋白（CREB）调控GH 和α 亚基的表达。故因为调控的转录因子不同，GH 细胞腺瘤同时伴随ACTH或FSH/LH 的肿瘤极为罕见。因此，尽管GH 细胞腺瘤约25%同时伴随PRL 免疫组化染色阳性，由于转录因子和细胞分化相同，根据WHO 内分泌肿瘤病理的分类（2017 年，第4版） ^[69]，同时染色阳性的 GH 和 PRL 组合、FSH 和 LH 组合的腺瘤不能被称为多激素腺瘤。

个案报道提示双腺瘤和多激素Pit-1 阳性腺瘤可见于多内分泌腺瘤病1 型或其他家族遗传性垂体腺瘤。

多激素腺瘤可以表现为一种、多种激素分泌过多的症状或者无激素分泌过多的症状。尽管部分患者会表现为肢端肥大症、高催乳素血症、甲状腺功能亢进症，大部分多激素Pit-1 阳性腺瘤为寂静性表现。双腺瘤的激素分泌过多的症状可以不同步出现。影像学检查有助于术前发现双重/多腺瘤。

梅奥诊所单中心回顾性研究发现大部分寂静性垂体腺瘤3 型，即现在的多激素Pit-1 阳性腺瘤为侵袭性大腺瘤，且预后较差，78%的患者免疫组化染色多激素阳性，其中PRL、TSH 和GH 阳性率较高，同时合并ACTH 阳性率约为11%，进一步结合转录因子免疫组化有助于鉴别多激素腺瘤与双重/多腺瘤，指导临床医生制定治疗方案以及评估预后 ^[70～72]。

多腺瘤最常见的临床表现是库欣综合征，至少在50%以上报告的多腺瘤病例中至少其中一个病灶ACTH 免疫组化染色阳性。

多激素Pit-1 阳性腺瘤大多数为大腺瘤，但多数双腺瘤为微腺瘤的组合。多激素Pit-1 阳性腺瘤病理组织学为嫌色细胞瘤，PAS 染色阴性。免疫组化染色除了广泛的细胞核Pit-1 表达，还可以见到不同组合的 GH、PRL、TSHβ、α 亚单位的阳性表现，FSH 和 GH、PRL 和 TSH 的组合均被报道过，罕见情况下，多激素腺瘤还会出现联合ACTH 染色阳性，甚至会出现同时联合表达α 亚单位和ACTH 的垂体腺瘤病例显示复发性和侵袭性的特点。

GH 细胞腺瘤临床表现为肢端肥大症或巨人症，其中＜ 50%为致密颗粒型，通常致密颗粒型GH 细胞腺瘤的特点是生长速度相对缓慢，侵袭性有限。相比之下，多激素腺瘤超过79%是大腺瘤，超过50%存在局部浸润。因此，在这些垂体腺瘤中进行临床病理研究是否存在多激素性是预测患者预后的一个依据。

电镜可能为确诊提供依据。电镜下可见到细胞核内直径50～250nm 的丰富球形和疏松的分泌颗粒。

双腺瘤中，寂静性PRL 细胞腺瘤伴随其他腺瘤在尸检病例中是最常见的类型。在外科手术病例中，功能性生长激素腺瘤伴随其他腺瘤是最常见的类型。经蝶手术切除的两个腺瘤如具备同样的免疫表型不能认为是双腺瘤。Pit-1、TPit 和SF1 等转录因子的免疫组化可作为区分不同细胞分化来源的依据 ^[73，74]。

多激素腺瘤、双重/多腺瘤如能术前发现则首选手术切除。由于多为大腺瘤、生长速度快和易侵袭性（67%的病例包绕海绵窦）的特点，多激素Pit-1 阳性腺瘤常表现为难治性腺瘤，也有少见病例为垂体腺癌的报道 ^[75]。部分多激素Pit-1阳性腺瘤表达生长抑素受体，并对长效生长抑素受体激动剂反应良好。MGMT 启动子的甲基化在多激素Pit-1 阳性腺瘤和腺癌中的比例分别为42%和33%，而MGMT 免疫组化低表达或者阴性表达提示对替莫唑胺的治疗有反应，为进一步进行替莫唑胺治疗提供依据。

垂体腺瘤位居颅内肿瘤发病率第三位，其中约1/3 的患者为临床垂体无功能腺瘤（clinically non-functioning pituitary adenomas，CNFPAs）。患者可能完全无症状，因其他原因进行影像学检查时才首次发现 ^[76]。

随着影像学技术的飞速发展，尤其是磁共振成像在神经影像学领域的进展，全球范围内垂体意外瘤的检出率显著增加 ^[76]。国外尸检证实的垂体瘤的发病率为11%，而CT 和MRI 发现垂体意外瘤的发病率分别高达4%～20%和10%～38%。其中90%以上为无功能腺瘤，9%为颅咽管瘤或Rathke 囊肿。我国尚缺乏垂体无功能瘤的流行病学数据。

无功能垂体腺瘤的发病机制学说纷纭，包括基因和表观遗传学机制，激素刺激，生长因子过度分泌，垂体干细胞功能紊乱和miRNA 失调所致肿瘤细胞生长和增殖等。

MEN1 基因胚系突变患者中垂体瘤的外显率为15%～50%，其中无功能垂体腺瘤相对少见。MEN4 综合征中，患者可出现垂体腺瘤，部分为无功能垂体腺瘤，其发病机制为CDKN1B 基因胚系突变。另外，部分文献报道了芳香烃受体相互作用蛋白（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，AIP）基因胚系突变、PIK3CA 基因体细胞激活突变与无功能垂体腺瘤的发生相关。

主要包括表观遗传学机制和小非编码RNA（small non-coding RNA），启动子区甲基化在垂体无功能腺瘤的发生中发挥一定的作用。尤其是肿瘤抑制蛋白p16，常在无功能腺瘤中表达下降。另外，启动子区甲基化所致GADD45g基因表达下降也是无功能腺瘤组织中常见的表现。miRNA 是近年来该领域的研究热点之一。无功能垂体腺瘤中miRNA 的表达也和正常组织之间存在差异，其中一些表达下调的miRNA 定位于印迹的DLK1/MEG3 位点，该位点具有抑癌活性。差异表达的miRNA 具有调节转化因子β 信号通路和Wee1 等有丝分裂抑制因子活性的作用，同时调节Notch 信号通路。

与其他器官中的肿瘤发生机制类似，无功能垂体瘤发生过程与一些重要的信号通路（MAPK，p53 TGFβ，Jak-STAT）、细胞间相互作用（细胞间、细胞与细胞外基质成分之间）和信号转导（转录因子活性、受体结合）的变化相关。其中比较明确的是PI3K/Akt/mTOR 和Raf/MEK/ERK 途径，以及p53 和Wnt 信号通路的改变。

包括垂体无功能腺瘤在内的垂体腺瘤中发现了垂体干细胞，这些细胞在体外具有单克隆增殖和多能分化的特点，表达干细胞标志物，接种至裸鼠体内可形成肿瘤。同时，与干细胞相关的基因，包括Notch 基因通路相关成员在垂体腺瘤中表达的变化也支持这一观点。

血管生成因子在正常垂体组织和垂体腺瘤组织中均有表达。血管内皮生长因子（VEGF）在垂体无功能腺瘤中的表达明显增加，但目前认为血管生成异常并非垂体无功能腺瘤发生的始动环节，而是促进了垂体瘤的发生和增殖。

近年来细胞免疫在肿瘤发生机制中的研究呈指数级增长，其中的热点之一是细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配体 1（programmed death ligand-1，PD-L1）。近期有研究者在无功能垂体腺瘤组织中检测到PD-L1 mRNA 和蛋白水平表达低于有功能的垂体瘤，而PD-1 表达水平则增加。这些结果提示无功能垂体瘤的生长可能受到适应性免疫抑制机制的调控。

无功能垂体腺瘤（包括大部分促性腺激素细胞腺瘤）在早期通常无任何临床表现，常在肿瘤体积增大引起占位效应并产生症状时才被发现，或者在应激的情况下由于腺垂体储备功能不足而出现垂体危象时才被识别出来。主要的临床表现包括两大方面：

由于腺瘤压迫正常垂体组织所致，和肿瘤的大小相关。微腺瘤常不会导致腺垂体功能减退。大腺瘤在大多数成年患者通常首先表现为低促性腺激素性性腺功能减退，女性患者表现为月经稀发甚至闭经、不孕不育，男性患者表现为性功能减退、不育。生长激素缺乏症方面，儿童患者可表现为生长迟缓，成年患者则表现为体成分的改变，肌肉减少和力量减弱、脂肪增加等。继发性甲状腺功能减退通常临床表现不典型，患者可有乏力、便秘、怕冷、情绪低落等表现。继发性肾上腺皮质功能减退在早期表现亦不典型，但在应激的情况下可由于糖皮质激素储备不足而出现垂体危象，患者可有食欲缺乏、乏力、恶心、呕吐、低血压甚至休克。

无功能腺瘤如压迫视神经，可导致视力下降和视野缺损，可累及单眼或双眼，典型的表现为颞侧视野缺损，严重时可导致全盲。视力障碍通常逐渐发生，因此很多患者在病程早期往往并不在意。如侵蚀鞍底骨质，可导致脑脊液鼻漏，如侵及海绵窦，可出现海绵窦综合征相关表现，如复视。部分患者可出现其他症状，其中头痛是最常见的表现，可发生于30%～40%的患者，可能为蝶鞍扩大所致。垂体卒中较为罕见，可导致剧烈头痛和视力障碍。

2017 年世界卫生组织第4 次修订内分泌器官相关肿瘤的病理分型，对垂体和鞍区肿瘤的分类进行了全新的阐述 ^[27，77]。新版分型仍将免疫组化染色作为主要的辅助技术手段，明确了转录因子在垂体瘤分类中的地位，强调根据细胞分化来源进行分类，根据垂体激素免疫组化染色进行分类，必要时加做转录因子及辅助因子免疫组化染色。临床无功能或是“寂静”的腺瘤中，80%～90%为促性腺激素细胞腺瘤。免疫组化染色阴性的垂体瘤定义为零细胞瘤，而促性腺激素细胞腺瘤通常无激素分泌增多的临床症状，由于细胞异质性及染色技术差异等原因，不同肿瘤个体以及同一肿瘤的不同部位，β-TSH、β-LH、α-亚单基免疫组化结果存在差异，但是促性腺激素细胞腺瘤起源于SF-1 细胞系，结合转录因子SF-1 免疫组化染色，可将激素阴性的这部分促性腺激素细胞腺瘤与零细胞腺瘤鉴别开来。

潜在的腺垂体功能减退为手术带来了一定的风险，因此术前腺垂体功能的评价至关重要。应详细询问病史，着重记录腺垂体功能减退的可能的情况，儿童患者应记录身高、体重并绘制生长曲线。测定清晨血总皮质醇、ACTH、24 小时尿游离皮质醇、GH、IGF1、FSH、LH、T、E ₂、PRL、FT ₃、FT ₄、T ₃、T ₄、TSH 等评价腺垂体功能，部分患者可因垂体大腺瘤压迫垂体病，阻碍下丘脑对产泌乳素细胞的正常抑制作用，而导致血清泌乳素轻度升高，需要和垂体泌乳素瘤相鉴别。

影像学检查方面，增强MRI 优于CT，分辨率更高，能更好地评价占位与周围结构的关系，尤其是肿瘤与视交叉、海绵窦等重要神经和血管之间的比邻关系。MRI 还可以识别垂体内出血，以及提供与其他鞍内占位的鉴别信息。

术前应请眼科会诊，对患者的视力和视野进行准确的评价。

长期的腺垂体功能减退的患者代谢综合征的发生风险比普通人群有所增高，应完善心脏及大血管超声等评价心脏功能。

另外，垂体无功能腺瘤可以是多发性内分泌腺肿瘤综合征Ⅰ型（multiple endocrine neoplasmia type Ⅰ）的组分之一。MEN1 是一种罕见的遗传性疾病，其经典表现是同一名患者同时或先后出现甲状旁腺、垂体及胰岛细胞肿瘤，部分患者可以合并脂肪瘤、类癌等其他组分。因此在垂体无功能腺瘤诊断时，应对可能的MEN1 的病史和家族史进行评价，必要时进一步进行相应的激素和影像学评估。

本病的治疗目标是切除肿瘤，解除肿瘤对正常腺垂体的压迫，恢复腺垂体的功能，术中需要尽量保护正常腺垂体和周围重要结构如视交叉、颈内动脉和海绵窦神经等。

首诊时肿瘤最大径＜ 1cm 的微腺瘤，可以动态观察，每年复查鞍区增强磁共振。最大径在1～2cm 的垂体腺瘤，如果存在视交叉受压，即使患者没有视力下降、视野缺损等视神经受损症状，在手术技术成熟的诊治中心，可以考虑经鼻蝶窦入路微创手术，如果患者暂时无手术意愿，应该每6～12 个月复查鞍区增强磁共振和视神经功能检查，如果肿瘤增大或出现视神经功能障碍，建议手术。肿瘤直径大于2cm 的患者，原则上建议手术，对拒绝手术的患者，需要按照上述6～12 个月的周期复查磁共振和视力、视野等视神经功能 ^[78]。

手术治疗是垂体无功能腺瘤的最主要的一线治疗方法，目前经鼻蝶窦入路已经成为最常用、最安全的微创手术入路 ^[79]。垂体无功能腺瘤手术治疗的指征包括：①肿瘤占位引起视力下降、视野缺损、神经功能缺失或梗阻性脑积水；②因肿瘤压迫正常腺垂体导致的垂体功能低下；③急性垂体卒中。根据术者和医疗机构的经验，可采用经鼻蝶窦入路显微镜下或者内镜下手术。对残留或复发的垂体无功能腺瘤，如果手术的风险不大，可以再次手术；对局限在海绵窦内或手术也难以切除的患者，可以选择放疗。详细见第五章垂体外科手术章节。

一般作为手术后残留肿瘤的辅助治疗。目前可采用立体定向放射外科治疗如伽玛刀和射波刀、三维适型调强放疗或普通放疗 ^[80]。立体定向放疗后5～10 年的肿瘤控制率可达到85%～95%，30%～60%的患者可能会出现垂体功能低下。临床实践中，影像学侵袭性生长的垂体无功能腺瘤，特别是病理结果显示Ki-67 活性增高或者伴有肿瘤细胞核分裂象的患者，建议手术后近期（术后3 个月后）开始放疗。

①多巴胺受体激动剂：除了泌乳素分泌细胞表达D2-受体（D2R），多数垂体腺瘤细胞也表达多巴胺受体。所以，垂体无功能腺瘤用多巴胺受体激动剂如溴隐亭或卡麦角林治疗部分患者有效。治疗的目的不像垂体泌乳腺瘤那样使肿瘤缩小，更重要的作用是抑制肿瘤生长，从而避免二次手术或放疗。此外，对于垂体无功能大腺瘤或巨大腺瘤因垂体柄效应导致的泌乳素升高，口服多巴胺受体激动剂能降低泌乳素水平，但难以缩小肿瘤体积；②生长抑素类似物：由于垂体无功能腺瘤可以表达部分生长抑素受体，理论上使用生长抑素类似物可能会抑制垂体腺瘤细胞的增殖，但临床上尚没有用生长抑素类似物治疗垂体无功能腺瘤；③替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是口服烷化剂，常用于胶质瘤患者的化疗。小范围的临床研究将替莫唑胺用于难治性或复发性垂体无功能腺瘤的治疗，目前尚未将该药用于垂体无功能腺瘤的适应证用药中 ^[81]。

垂体腺瘤（pituitary adenoma，PA）是颅内常见的肿瘤之一，约占颅内肿瘤的15%，并呈逐年增加的趋势。最新流行病学调查显示：垂体腺瘤的人群患病率由7.5/10 万～15/10 万上升为75/10 万～113/10 万，升高近十倍之多 ^[82]。而且，在正常人尸检和影像学检查中，垂体占位发现率高达14.4%～22.5% ^[83]。从高发病率和临床发病率之间的巨大差异可见，绝大多数垂体肿瘤发生后不再继续增长，对患者亦没有影响，临床随诊观察即可，不需要任何治疗 ^[84]。垂体腺瘤通常表现为良性肿瘤的生长特性，可以通过手术、药物及放射治疗等方法治疗，多数患者可获得治愈。但是部分垂体腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，肿瘤生长较一般垂体腺瘤迅速，即使联合手术、药物和放射（γ 刀）等治疗，仍然难以控制肿瘤生长，肿瘤常在治疗后早期复发，患者预后较差，此类肿瘤被称为难治性垂体腺瘤（refractory PA or aggressive PA） ^[85，86]。按照目前WHO 肿瘤分类标准，只有在垂体腺瘤出现颅脑椎管内转移或全身其他系统转移时，才可定义为垂体腺癌（pituitary carcinoma，PC），其发病率极低 ^[34]。难治性垂体腺瘤及垂体腺癌严重影响患者生活质量，甚至导致患者死亡。近年来，随着人们对垂体腺瘤研究的深入和国家医保政策的全面落实，难治性垂体腺瘤及垂体腺癌越来越受到重视。基于难治性垂体腺瘤临床表现的多样性、诊断的复杂性以及治疗方法的多选择性，2017 年 WHO 垂体肿瘤分类 ^[87]、2018 年欧洲难治性垂体腺瘤共识 ^[88]、中国难治性垂体腺瘤治疗专家共识 ^[89]均对其进行了重点描述。北京协和医院神经外科2011 年在国内首次报道一例典型难治性垂体腺瘤 ^[86]，并在国内外首次提出了难治性垂体腺瘤的诊断标准，之后又对其开展了包括3项临床药物试验性治疗的多种临床研究及转化研究。2015 年，首次在国际上提出难治性垂体腺瘤（refractory pituitary tumor）的诊断标准 ^[85]，得到众多学者的关注和支持。本节结合我们自己的治疗经验，对难治性垂体腺瘤及垂体腺癌做一概述。

2017版WHO 垂体肿瘤分型已发布，废除了“非典型垂体腺瘤（atypical PA）”的称谓，明确提出“难治性垂体腺瘤”的概念，并定义为“难治性垂体腺瘤的特点是影像学上呈侵袭性生长，生长速度较一般垂体腺瘤快速，虽经手术、药物治疗及放疗等多模式标准化治疗，肿瘤仍继续生长和（或）激素超量分泌严重影响患者健康，但肿瘤尚未出现颅脑椎管内转移或远处转移”。在此分类中，只是提出了难治性垂体腺瘤的概念和临床特征，但缺少辅助诊断难治性垂体腺瘤的分子标志物，仍需进一步完善。

因难治性垂体腺瘤诊断标准尚未统一，又缺乏大规模的流行病学调查，准确的患病率尚未可知。但是根据文献报道，难治性垂体腺瘤可能占垂体腺瘤的18%。难治性垂体腺瘤中，以促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和泌乳素细胞腺瘤为主。2017版WHO 肿瘤分型中，明确静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤、Crook 细胞垂体腺瘤、多激素Pit1 阳性垂体腺瘤、稀疏颗粒型生长激素细胞垂体腺瘤和男性泌乳素细胞垂体腺瘤更容易演变成难治性垂体腺瘤 ^[87]。

只有在垂体腺瘤出现了颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，才可诊断为垂体腺癌。垂体腺癌极其罕见，仅占垂体腺瘤的0.1%左右，多发生于 30～50 岁 ^[90]。

难治性垂体腺瘤组织结构与正常良性垂体腺瘤及并无明显差异，但细胞分化不良，胞核大小、形状、染色均不一致，有较多的核分裂象。难治性垂体腺瘤可能具备之前肿瘤分类中“不典型垂体腺瘤”三大标志物之一（Ki-67≥3%，增加的有丝分裂计数，p53 表达阳性），但是亦有些肿瘤细胞可能不具备这些特征。但是，一般首诊时即表现出影像学侵袭性和细胞高增殖活力，即使联合手术、放疗及药物等常规治疗，仍然难以控制肿瘤生长，且肿瘤细胞生长速度加快。

垂体腺癌可由良性垂体腺瘤过渡至难治性垂体腺瘤并进一步恶性变而来，亦可能起病即是恶性的垂体腺癌，伴随蛛网膜下腔转移或全身其他系统的远处转移病灶 ^[91，92]。因此，难治性垂体腺瘤为良性垂体腺瘤到垂体腺癌之间的过渡阶段，因此，除了无蛛网膜下腔转移或远处转移，难治性垂体腺瘤细胞的病理组织学结构与垂体腺癌无明显差异。

由于难治性垂体腺瘤的概念刚刚提出，很多研究尚不完善，缺乏统一的诊断和治疗标准。在2017 年WHO 垂体腺瘤分类中，难治性垂体腺瘤的概念更多是从肿瘤生物学行为及临床转归角度对肿瘤进行定义，主观性强，缺乏可量化的诊断指标或分子标志物。北京协和医院垂体腺瘤多科协作团队自2009 年首次报道难治性垂体腺瘤，历经10 年研究，提出其诊断标准应包括以下四点 ^{[85，86，93～96]}：①肿瘤影像学上呈侵袭性生长，且生长快速，Ki-67 标记指数≥3%；②即使手术全切，肿瘤短期（6 个月）内复发；③手术、药物治疗和放射治疗等常规治疗后肿瘤继续生长；④全身检查未见颅脑椎管内或全身其他系统的转移灶。迄今为止，尚无明确的分子标志物可协助诊断难治性垂体腺瘤或提示肿瘤预后。临床上，Ki-67 标记指数仍是目前相较其他组织学和临床标志物的唯一的难治性垂体腺瘤的预测标志物。当某些垂体腺瘤的Ki-67 标记指数≥3%，且p53 广泛阳性及有丝分裂计数＞ 2/10 高倍视野下，提示垂体腺瘤具有进展为难治性垂体腺瘤的倾向 ^[97]。自2014 年底获得医院伦理会批准后，本中心已入组并治疗44 例难治性垂体腺瘤患者，总体有效率达60.0%，目前正在进一步总结完善难治性垂体腺瘤的定义，并寻找具有良好的诊断和预后评价价值的生物标志物。

确诊难治性垂体腺瘤后，需要对患者进行全面的评估，包括：患者临床表现及全身其他系统功能评估，下丘脑垂体激素水平评估，首次病理评估，最后是垂体腺癌排除。①垂体腺癌的排除诊断：所有考虑难治性垂体腺瘤的患者，应行头颅、全脊髓MRI 及全身PET 等检查，排除颅脑椎管内转移或全身其他部位的转移灶；②常规病理学及肿瘤活性评估：需要对肿瘤进行二次组织病理学分析，包括垂体激素染色、转录因子和增殖标志物检测。目前，用于肿瘤增殖活性评估的分子标志物仍然十分缺乏，Ki-67、p53 和有丝分裂计数常被用于初步判断肿瘤的增殖性和侵袭性活力。肿瘤Ki-67≥3%、p53（+）及有丝分裂计数升高，常常提示肿瘤增殖活力升高。如果Ki-67≥3%合并p53（+），或者Ki-67≥3%合并有丝分裂计数升高，则提示预后较差 ^[98]。

垂体腺癌的诊断必须依赖颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，因此，一旦疑诊难治性垂体腺瘤或垂体腺癌，应行头颅、全脊髓MRI 及全身PET 等检查，排除颅脑椎管内转移或全身其他部位的转移灶。

难治性垂体腺瘤及垂体腺癌的诊疗必须依赖垂体多学科团队（multidiscipline team，MDT）。垂体腺瘤多学科团队一般由神经外科、内分泌科、放疗科、放射影像科、病理科、肿瘤科、神经眼科等专业医生所组成。多学科团队的诊治贯穿难治性垂体腺瘤患者的终身，负责患者的诊断、影像和全面内分泌评估、最佳的治疗模式的选择、各种治疗之间的合理组合衔接配合以及终身随访。

所有难治性垂体腺瘤患者进行放疗、药物治疗前，需考虑是否具备手术的可能性。最大限度的切除肿瘤，可以明显改善患者预后，并提高放、化疗的疗效。但是难治性垂体腺瘤手术常难以完全切除原发鞍区病灶，常常需要反复多次手术，包括分期经蝶窦和开颅手术。

所有难治性垂体腺瘤患者，均应考虑进行放射治疗。但是大部分难治性垂体腺瘤患者已接受过一次或多次放射治疗。因此，在决定放疗前，多学科团队需要综合评估患者的全身状态及放疗耐受性。目前有关难治性垂体腺瘤的放疗资料极其有限，但包括普通分割外照射放疗和立体定向放射（外科）治疗，均为有效控制肿瘤生长的治疗手段。

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是难治性垂体腺瘤的一线化疗药物。但目前国内药品说明书的适应证中未列入难治性垂体腺瘤，临床使用前应先向医院伦理委员会申请，经审核通过，并向患者充分交代病情及药物可能的副反应，在患者签署知情同意书后方可开始使用。在开始替莫唑胺治疗前，多学科团队（MDT）应综合评估原治疗药物的使用规范程度和疗效。在足程、足量使用溴隐亭、卡麦角林、生长抑素等常规药物仍不能控制肿瘤生长及激素超量分泌后，应考虑尽早开展替莫唑胺治疗。替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤和垂体腺癌时，常用的是 5/28 方案 ^[99，100]，即：第一周期，替莫唑胺（TMZ）150mg/m ²，1 次/日，连续用药 5 天，休息23 天（28 天为一个周期）；若耐受性良好，从第二个周期以后剂量可增至200mg/m ²。药物使用3 个周期后可进行疗效评价。如判定有效，建议至少使用6 个疗程。目前尚无研究表明，延长用药时间可以改善患者获得持续缓解的状况。但是，随着随访观察时间延长，出现肿瘤再次进展的患者就会越多。对肿瘤标本进行MGMT 的免疫组化染色，染色阳性程度越高，提示预后不佳。

越来越多研究证实信号通路在泌乳素腺瘤的发生发展中起着重要作用。其中AMPK 信号通路是调控细胞的生长、增殖、分化和凋亡的重要通道，其下游可以影响mTOR 通路，近两年的研究认为其在多种神经内分泌肿瘤中起到了重要的作用 ^[101]，我们的前期研究发现：在细胞和动物水平上，AMPK 信号通路激活可以促进泌乳素腺瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖。二甲双胍，做为临床最为常见的双胍类口服降血糖药，具有激活AMPK 通路的作用。我们的前期研究发现：在细胞学水平上，二甲双胍可以有效地降低MMQ和GH3 细胞ERα 和ERβ 的表达从而抑制其生长、促进凋亡，并少量上调D2R 表达 ^[102]。因此，我们在经过伦理会审核批准后，在2 例难治性垂体泌乳素腺瘤患者中将二甲双胍和溴隐亭联用，均取得了良好的效果 ^[103]。针对难治性垂体泌乳素腺瘤，溴隐亭联合二甲双胍治疗的难治性泌乳素腺瘤的单中心临床研究，在随访的7 例患者中，具有良好的治疗效果。同时，我们前期研究发现：EGFR 在垂体ACTH 腺瘤中存在过表达，且过表达的EGFR 促进肿瘤发生和进展 ^[104]。结合拉帕替尼（Lapatinib）在治疗难治性泌乳素腺瘤中的成功经验 ^[105]，本中心注册了拉帕替尼治疗库欣病多中心研究，目前正在招募患者。

针对垂体腺癌，为了控制转移灶引起的症状，需要切除转移灶。同时尽快开展放疗和替莫唑胺治疗。

难治性垂体腺瘤生存周期尚无准确数据，但因肿瘤无法控制，预后较差。因此，一旦确诊难治性垂体腺瘤或垂体腺癌，必须终身随访，原则如下：①强调健康宣教，嘱咐长期随访对其病情控制及提高生存质量的重要性，并给予随访卡，告知随访流程；②常规随访间隔建议为3～6 个月，且每次随访均需完成MRI 及垂体激素检测，需要时进行激素替代治疗。随访间隔需要结合既往肿瘤的大小、生长速度以及与视神经等重要结构的密切程度等因素。如患者处于替莫唑胺以及其他化疗药物相关治疗过程中，需提高随访密集程度；接受放射治疗的患者，需密切随访全面的垂体功能情况，针对垂体激素缺乏症等放疗并发症及时开展激素替代治疗。

难治性垂体腺瘤及垂体腺癌与良性垂体腺瘤不同，患者预后很差，需要临床医师提高重视程度。建立完备的难治性垂体腺瘤患者的资料库及生物样本库，开展临床和转化研究，探索相关病因、发病机制以及靶向诊治是今后努力的方向之一 ^[96]。

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