四、分子标志物

【注释】

1.胃泌素释放肽前体（precursor of Gastrin-Releasing Peptide，proGRP）和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是SCLC诊断以及治疗效果监测的重要肿瘤标志物。研究证实，胃泌素释放肽是SCLC组织的重要产物，其在血清里的前体可被稳定检测。SCLC可表现为神经内分泌细胞的特性，因此NSE往往会有过量表达。联合检测proGPR和NSE可以提高SCLC的诊断率，在局限期SCLC治疗有效的情况下，这两个值会随之下降^［2-4］。

2.肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）可能预测免疫检查点抑制剂疗效，利用NGS多基因组合估测TMB是临床可行的方法^［5］。免疫治疗在SCLC中已取得一定疗效。Ⅰ/Ⅱ期CheckMate032研究证实，nivolumab +ipilimumab治疗高TMB患者有效率可达46.2%，1年PFS率为30.0%，显著优于低、中TMB亚组^［6］。在组织标本不足时，利用NGS检测循环血肿瘤细胞DNA（ctDNA）进行TMB估测是潜在可行的技术手段之一^［7，8］。

3.目前针对SCLC尚无批准的靶向药物或指导治疗的标志物。替莫唑胺（temozolomide）在复发性SCLC中有一定的疗效，脑转移、MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶）基因甲基化阳性患者可能疗效更好^{［6，9，10］}。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已于2019年批准人类MGMT基因甲基化检测试剂盒（荧光PCR法）用于定性检测石蜡切片样本中MGMT的甲基化状态。

4.在SCLC中，DNA损伤修复相关基因（如BRCA1/2）突变并不常见，不能用来预测PARP抑制剂疗效^［11］。研究表明，PARP依赖的碱基剪切修复是替莫唑胺耐药重要机制之一^［12］，替莫唑胺联合PARP抑制剂veliparib与替莫唑胺联合安慰剂相比，虽然未能明显延长PFS和OS，但显著提高了SCLC患者ORR（39% vs 14%，P=0.016）。Schlafen-11（SLFN11）调控DNA损伤应答和复制应激，可在多种癌症中预测DNA损伤机制，化疗药物^［13］和PARP抑制剂敏感性^{［11，14，15］}。SLFN11蛋白表达与替莫唑胺联合veliparib治疗患者的PFS和OS显著相关，有望成为PARP抑制剂治疗SCLC疗效的预测标志物^［9］。

5.循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）是指在循环血液中存在的具有肿瘤特征的细胞。CTCs作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”，可实时、动态地、无创性地对SCLC患者病情进行监测。研究证实SCLC细胞分裂周期短、增殖快，易进入血液循环继而发生远处转移，CTCs在SCLC人群中检出率为67%~86%，检测CTCs有助于正确判断疾病临床分期，以便选择合适的治疗方案、指导SCLC患者的个体化治疗、监测肿瘤复发与转移、判定治疗疗效及预测预后生存，同时也是分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段^［16~22］。

6.对于混有NSCLC成分的复合型SCLC，推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在的靶向治疗方案。