五、乳腺癌骨转移
（一）骨转移诊断
（二）骨转移治疗
（三）骨改良药物推荐8
*乳腺癌骨转移骨改良药物用法：
1）唑来膦酸4mg，静脉滴注>15分钟，每3~4周注射1次。
对于骨转移病变稳定者，连用2年后可改为每3个月1次。
2）伊班膦酸6mg，静脉滴注>2小时，每3~4周注射1次。
负荷剂量伊班膦酸：对疼痛较重急需改善生活质量者，可采用负荷剂量伊班膦酸：6mg/d，连续3天静注，以后每3~4周1次的常规用法。
3）地舒单抗120mg，皮下注射治疗，每4周给药1次。
4）帕米膦酸二钠60~90mg，静脉滴注，输注时间>2小时，每3~4周用药1次。
5）氯膦酸二钠400mg/d，静脉滴注，连用3天，而后口服1 600mg/d，共3~4周为1个周期。
【注释】
1 临床研究关于骨相关事件（SREs）定义：出现新的骨痛或骨痛加剧、病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗后症状（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）及高钙血症。骨痛、骨损伤等SREs是乳腺癌骨转移常见的并发症，严重影响患者生活质量。这些都是影响患者自主活动能力和生活质量的主要因素。其中，脊髓压迫是肿瘤急症，需要及时组织肿瘤综合治疗专家和骨科专家进行会诊，并辅以皮质激素等脱水治疗，以尽快解除压迫，减少因脊髓压迫带来的肢体功能障碍乃至截瘫［1］。
2 骨放射性核素扫描（ECT）是骨转移初筛诊断方法，ECT检查推荐用于乳腺癌出现骨痛、发生病理骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛，也可用于局部晚期乳腺癌（T3N1M0以上）和复发转移性乳腺癌的常规检查。骨ECT用作疗效评价时出现浓聚部位增多不一定是病情进展的表现，需加做CT骨窗，如原溶骨病灶转变为骨质钙化，新增部位也为骨质钙化表现者，应评价为治疗有效。如新增部位为溶骨性破坏，则可以判断为病情进展。
3 骨CT、X线检查是临床诊断骨转移的主要影像学手段。对于骨ECT扫描异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行CT（骨窗）及X线检查，以确认骨转移情况，并了解骨破坏的严重程度。
4 骨活检为有创检查，对影像学发现和临床不符时，建议针对可疑部位行骨活检以明确是否存在骨转移；对单发可疑病灶有条件患者也应该考虑行骨活检。
5 PET-CT具有与骨ECT扫描相似的灵敏度，但专家组认为目前PET-CT对于骨转移诊断的价值有待进一步研究，临床不作为常规推荐。
6 乳腺癌骨转移多为溶骨性病变，有些患者在溶骨病变治疗后的修复，可以在影像学中表现为过度钙化而被误诊为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的影像片（X线或CT）是否有溶骨性改变。仅骨ECT检查异常，或仅碱性磷酸酶或乳酸脱氢酶升高，MRI、CT或X线未发现异常者，不能诊断骨转移。建议3个月内复查骨ECT或骨CT，如浓聚部位增多者，进一步行确诊检查。骨转移的治疗效果评价，需要结合患者症状、肿瘤标记物和影像学改变综合分析，既要避免仅靠症状变化的主观判断，也要避免只看影像变化而忽视患者疼痛症状和生活质量变化。
7 乳腺癌骨转移的治疗应以全身治疗为主，包括化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗。全身治疗的选择要考虑患者肿瘤组织的激素受体（ER/PR）及HER-2情况，以及患者年龄、月经状态，还要考虑疾病进展是否缓慢。乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，不合并内脏转移的患者生存期相对较长，因此对激素受体阳性、疾病进展相对缓慢、非内分泌原发耐药的患者，应优先考虑内分泌治疗。对ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速或激素受体阳性对内分泌治疗原发耐药者，若单发骨转移或合并无症状内脏转移患者，优先考虑单药化疗，仅对需快速控制症状或合并有症状内脏转移的骨转移患者考虑联合化疗。对HER-2阳性骨转移患者，治疗原则与其他部位转移患者相同，应优先考虑联合抗HER-2治疗。
8 用药注意事项
（1）在使用双膦酸盐前，应该检测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。
（2）长期使用双膦酸盐联合治疗时，应每日补充钙和维生素D，剂量为钙1 200~1 500mg/d及维生素D3每日400~800IU。
（3）轻、中度肾功能不全（肌酐清除率>30ml/min）的患者无须调整剂量，但严重肾功能不全（肌酐清除率≤30ml/min）的患者，应根据不同产品的说明书进行剂量调整或延长输注时间。肌酐清除率<30ml/min或透析患者，在接受地舒单抗治疗时应密切监测，以防低钙血症发生。
（4）文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险，所以使用双膦酸盐前应进行口腔检查，进行恰当的预防性治疗，用药期间应注意口腔清洁，并尽量避免拔牙等口腔手术。如用药期间无诱因或口腔操作后出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专科医生处理。
9 停药指征
（1）使用中监测到不良反应，且明确与骨改良药物相关；
（2）治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命；
（3）临床医生认为有必要停药时；
（4）经过治疗后骨痛缓解不是停药指征。
10 骨转移的手术治疗
治疗目的：解决神经压迫，减轻疼痛，恢复肢体功能，从而改善患者生活质量。应对骨转移患者密切随访观察，对具有潜在病理骨折的长骨是否需要手术做出恰当的判断，争取在骨折前、脊髓压迫前进行有效的外科治疗，切实提高患者的生活质量。
外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括：单纯内固定术、病灶清除加内固定术、病灶切除加人工关节置换术、脊髓受压后的减压及脊柱稳定性的重建术。固定术治疗可考虑选择性用于治疗病理性骨折或因脊髓受压而减压后，预期生存时间>3个月的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5cm，或股骨颈转移，或骨皮质破坏>50%，预期生存时间>3个月的乳腺癌骨转移患者。
专家组建议骨转移患者在肿瘤控制综合治疗基础上，及时请骨科医生参与决定手术时机。Mirels评分系统是长骨病理性骨折风险评估和手术适应证的重要参照，具体如下：
11 骨转移的放射治疗
治疗目的：缓解骨疼痛、减少病理性骨折的危险。
放射治疗方法包括体外照射与放射性核素治疗。体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法。体外照射的主要适应证：有症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。外照射的剂量包括30Gy/10次、20Gy/5次和8Gy/1次。急性止痛方面疗效相当，但是长疗程放疗对疼痛控制时间更长。临床上需要根据患者的预期生存时间和转移灶相关的正常组织耐受剂量来选择合适的分割剂量。有效的外照射可以在2/3的患者获得客观的止痛效果，在1/3患者可以获得疼痛的完全缓解。立体定向放疗对于合适的患者，可以提高照射剂量，并更好地保护正常组织。
放射性核素治疗对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效，但是有些患者核素治疗后骨髓抑制发生率较高，而且恢复较缓慢，约需12周，可能会影响化疗的实施。因此，放射性核素治疗的临床使用应充分考虑选择合适的病例和恰当的时机。