第四节　发病机制的分子学因素

1.凝血酶

凝血酶是一种丝氨酸蛋白水解酶，与凝血有关，主要作用是活化凝血因子使纤维蛋白原转化为纤维蛋白。凝血酶在脑出血后的止血中有重要作用。然而，凝血酶同样能参与脑出血诱导的脑损伤。脑出血后血凝块和血液释放大量凝血酶，脑出血24小时内是由凝血酶释放引起的细胞毒性水肿，后期凝血酶通过激活凝血酶受体使脑微血管内皮细胞发生收缩，细胞间隙增大破坏细胞间的紧密连接，增加细胞通透性，从而破坏血-脑屏障引起血管源性水肿。大剂量凝血酶的注入导致炎症细胞的浸润间质细胞增殖，脑水肿形成和癫痫发作。凝血酶能影响许多细胞类型，包括内皮细胞（血-脑屏障破坏、水肿形成）、神经元、星形胶质细胞及小胶质细胞。凝血酶同样能启动潜在的有害途径像程序性细胞死亡，激活Sre激酶，继而导致血管的高渗透性、细胞毒性、炎症反应。且凝血酶还可通过诱导基质金属蛋白酶的表达进而损伤血管基膜而导致血-脑屏障损伤。研究发现凝血酶抑制剂能降低脑出血诱导的损伤。进一步研究发现，血肿周围水肿在使用阿加曲班凝血酶抑制剂治疗后血肿周围的水肿缩小。虽然高浓度的凝血酶能介导脑出血后的脑损伤，但是低浓度凝血酶具有神经保护作用。因此凝血酶的作用依赖于血肿的体积。而且有报道凝血酶在脑出血后脑恢复及神经发生上有作用。

2.炎症反应

随着小胶质细胞的激活、白细胞的浸润及炎症介质的产生脑出血后会发生明显的炎症反应。动物模型中小胶质细胞在脑出血后被激活，这个反应较早发生，3~7天达到高峰，持续3~4周。有实验使用米诺环素通过抑制小胶质细胞激活的作用来抑制炎症反应。中性粒细胞在脑出血后较早进入脑组织中，它们似乎通过活性氧的产生等破坏脑组织，单核细胞同样会在脑出血后进入脑组织，白细胞上的Toll样受体似乎对中性粒细胞及单核细胞的浸润是重要的。以前没有受到关注的两种细胞类型是肥大细胞和淋巴细胞。两种细胞类型都可致脑出血后的脑损伤在动物与人实验中脑出血后脑损伤与多种炎症介质的上调有关，这包括细胞因子像肿瘤坏死因子a和白介素1β——化学增活素、黏附分子和基质金属蛋白酶-MMP9，MMP3。在动物实验中有证据显示这些炎症介质都涉及脑出血后的脑损伤，脑出血后血-脑屏障的破坏，这个过程可能促进白细胞浸润，但也可能是炎症反应的结果。白细胞衍生的活性氧、促炎症因子、化学增活素、基质金属蛋白酶都参与了血-脑屏障的破坏。动物实验研究显示炎症不只损伤脑组织而且对脑组织恢复也有作用。脑出血后的脑损伤通过炎症修复的作用还没有被证实。

3.补体

脑出血后血浆中的补体会进入脑组织，脑出血后补体激活，膜攻击复合物形成。膜攻击复合物在红细胞溶解中起重要作用，与血红蛋白及铁的释放也有关，最终导致血肿周围神经元、神经胶质细胞和血管的破坏。补体级联激活同样能产生C3a和C5a，它们是强有力的白细胞化学趋化物，并且激活小胶质细胞及肥大细胞，这些都能增强脑出血后的炎症反应。抑制补体级联反应或基因敲除可降低脑出血诱导的脑损伤。然而，一些关于C5的数据是有争论的，C5a抑制剂具有保护作用，但是C5敲除的大鼠却能增强脑出血后的脑损伤。在脑出血早期补体激活能增强脑组织损伤，但在长期的脑修复中补体级联反应同样有有利的一面。

4.血红蛋白及降解产物

许多研究表明血红蛋白（Hb）及其降解产物在脑出血后的脑水肿起着重要作用。红细胞溶解发生在脑出血后的6~8天，释放出血红蛋白和珠蛋白，血红蛋白最终裂解为铁离子、CO、胆红素，被认为有直接及间接的神经毒性。Xi等进行脑出血后脑水肿的实验研究发现浓缩红细胞并不能产生明显的脑水肿。而Bao等的研究发现，将Hb注入大鼠脑内24小时即可引起脑水肿。Hua向大鼠脑内注射铁离子能明显引起脑水肿，而去铁胺能显著减轻脑水肿。血红素加氧酶抑制剂，一种从血红素中释放铁的酶，或使血红素加氧酶1缺失，同样能降低脑出血后的脑损伤，铁导致组织损伤的机制是通过自由基的产生。自由基介导的损伤已经被注意到，清除自由基后会减少脑出血导致的脑损伤。动物实验证实，使用铁离子螯合剂可改善脑出血患者的预后。有实验证实，出血后产生大量的胆红素及CO可导致脑组织发生严重损伤并导致脑水肿发生。

5.基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinases, MMPs）是一种与锌有关的金属蛋白酶，是最重要的细胞外基质（ECM）降解酶之一，可增加血管通透性，使纤维蛋白等大分子物质进入脑组织引发脑水肿。Tejima等观察了MMP在脑出血小鼠中的作用，发现野生型小鼠的脑组织含水量较MMP基因敲除小鼠显著增高。

6.谷氨酸

谷氨酸诱导的神经毒性在脑缺血后细胞死亡中起主要作用，一些证据显示谷氨酸同样能参与脑出血后的脑损伤。