第四节 排斥反应的病理特点

（一）超急性排斥反应

超急性排斥反应（简称超排）常在手术中或术后数小时内发生，一般在移植后3天内发生。此时尿液迅速减少甚至无尿。由于急性炎症和肾脏体积迅速肿大，引起腹膜刺激症状，移植肾胀痛，甚至破裂。血清乳酸脱氢酶（LDH）迅速升高，出现血管内溶血，贫血加重，血小板减少。多数患者不可逆，仅少数极轻型患者经治疗后肾脏可存活，绝大多数需行移植肾摘除术。

超排是急性抗体介导的排斥反应的一种特殊类型，受者体内存在预先致敏的针对移植物内皮细胞的抗体引起即刻发生的超急性排斥反应。如ABO血型组织相容性抗原、HLA-Ⅰ类抗原、HLA-Ⅱ类抗原的抗体。这些抗体可以是受者体内固有的抗A或抗B血型抗体，也可由输血、妊娠或再次移植所诱导产生。近年来，肾移植术前已制定了一系列避免超排发生的措施，包括：①杜绝术前输血，使用促红细胞生成素治疗慢性肾衰贫血，避免ABO血型不相容性抗体产生；②术前确定组织相容性抗原（HLA）的类型，并用细胞毒或流式细胞仪交叉配型，鉴别循环中HLA-Ⅰ型抗体；③避免体内存在针对供者血管内皮细胞抗体的受者-供者间移植；④对体内存有大量HLA抗原致敏者或群体反应抗体（PRA）水平高者进行免疫吸附、血浆置换，抑制抗体产生，降低PRA滴度。由于开展了这些敏感的交叉配型方法，避免了ABO血型不符和PRA滴度高之间的供-受者进行移植，同时消除了部分患者体内的血管内皮细胞抗体，典型的超排已不常见。

补体和补体调节蛋白在超排发病机制中的作用已受到人们的关注。文献报道，近交系大鼠同种肾移植前，用蛇毒因子去除受者体内的补体，可以预防超排发生。

【病理改变】

1.大体标本

当移植肾重建血液供应时，肉眼观察肾脏呈深红色，随心脏搏动，数分钟（甚至瞬间）后移植肾呈花纹或紫绀色外观，搏动减弱或呈蠕动状，甚至搏动完全消失。移植肾高度肿胀，包膜张力高，甚至破裂，切面膨胀凸出，呈紫蓝色斑点状，皮质增宽，较多梗死灶，肾盂黏膜见出血点，但无活动性出血。这可能为动脉或毛细血管内血栓形成的结果，或者与间质出血引起的球性肾脏缺血有关。移植肾脏颜色由红润很快变为暗红色甚至呈紫黑色（图5-8）。

2.光镜

早期低倍镜下肾小球肿大，充血，肾小球毛细血管袢扩张伴大量单个核细胞、中性粒细胞浸润，管周毛细血管和间质血管周围存在轻重不一的中性粒细胞和巨噬细胞浸润，后期则可见肾小球中、间质血管内大量纤维蛋白和血小板血栓形成，甚至出现不同程度的肾小球及间质血管坏死性病变（图5-9）。肾小管-间质损害范围极广，轻者灶性小管坏死，重者则发生梗死，甚至肾皮质坏死。这些不同的组织学改变往往可见于同一肾脏中，不同区域病变程度也不一致。手术和活检或肾切除的时间不同肾组织学改变也不一致。

3.免疫荧光

免疫荧光染色可见IgM、IgG和C3弥漫分布于肾小球毛细血管袢，IgM最常见。肾小管周毛细血管，动脉和静脉血管内皮，纤维蛋白染色亦呈强阳性，有时可见补体沉积。部分超急性排斥反应是由体液免疫介导的，因此，这些患者管周毛细血管C4d染色阳性（图5-10）。我们遇到一些疑及早期排斥反应患者行肾活检时肾组织C4d染色阴性，但重复活检时阳性，分析其原因与肾活检时间早，体内产生的C4d量不足有关。

4.超微结构

肾小球毛细血管袢、动脉、小动脉内见纤维蛋白和血小板栓子及蜕变的中性粒细胞。有的黏附在内皮细胞表面。肾小球毛细血管袢内皮细胞病变突出，包括内皮细胞肿胀、脱落、变性甚至坏死，并与肾小球基膜剥离，内皮下疏松、区域增宽（类似血栓性微血管病样改变）。动脉及小动脉血管内皮细胞剥脱，见血栓形成。肾小球足突肿胀明显，广泛融合等。

（二）急性血管性排斥反应

典型的急性血管性排斥反应在移植后数周及数月之间发生。移植后72小时至7天内发生的急性排斥反应，亦称加速性急性血管性排斥反应。加速性急性血管性排斥反应较严重，病理改变类似超排（如肾小球毛细血管袢血栓形成等）。急性血管性排斥反应是血管炎的一个独特类型，也可分为抗体介导和T细胞介导两个类型。

【病理改变】

1.大体标本

肉眼观察肾脏明显肿胀，与正常肾脏相比，肾重增加50%，质坚而脆。肾皮质常有点状出血，又称“蚤咬肾”。切面呈斑点状，充血，色暗淡。严重病例整个皮质见广泛的黄褐色梗死区，伴出血灶，表面深紫红色、皮质增宽，静脉中也可见血栓。有时病变累及髓质，椎体出血；偶尔累及移植肾肾盂、肾盏及输尿管，黏膜亦呈紫红色，故又有“大红肾”之称。

2.光镜

早期或轻型急性血管性排斥反应的组织学改变以血管非特异性内皮细胞增生，伴内皮细胞肿胀，肥大和空泡化为特征；中膜水肿，继之多形核中性粒细胞和单核粒细胞向内皮下泳动。由于这些早期改变是非特异性的，因此多数未诊断为排斥反应。晚期，内皮细胞与内弹力膜分离，内皮细胞亦见破溃，沿着剥脱的内弹力层，可见小的纤维蛋白和血小板栓子。绝大多数病例，由于浸润的单个核细胞聚集于内皮下，致使内皮细胞“耸立”（聚集于管腔），此种病变亦称为内皮性血管炎或内皮细胞炎症（图5-11）。内皮细胞炎症还可波及到管周毛细血管（称管周毛细血管炎）和静脉。浸润细胞为T细胞和巨噬细胞，这些改变亦支持细胞介导的血管损害机制与急性血管性排斥反应有密切相关。

严重的急性血管性排斥反应累及血管全层。内皮细胞炎症从内膜朝血管腔中心扩展，并通过中膜影响外膜，引起血管腔完全或部分闭锁。中膜损害和水肿最终进展到斑片状的中膜坏死伴纤维蛋白沉积，并见巨噬细胞和中性粒细胞浸润。此外，严重病例还可见到类似结节性动脉周围炎或韦格纳内肉芽肿病所特有的动脉透壁性纤维素样坏死。受累血管所供应的组织呈进行性缺血状，最终移植肾丧失功能。间质出血也为血管严重损害的标志。

肾小球改变分为两种类型，一种为广泛的动脉内膜及内皮损害。肾小球毛细血管袢内皮细胞肿胀，充满整个毛细血管袢腔（PAS或PASM染色尤其明显）。肾小球毛细血管袢和系膜区单核细胞浸润，形成淋巴细胞性肾小球炎（图5-12）。严重的急性血管性排斥可见纤维蛋白栓子或毛细血管袢充血。包囊腔中见出血，纤维蛋白和炎症细胞。另一种肾小球形态学改变为继入球动脉血管炎症性病变引起的肾小球缺血。肾小球丛皱缩，袢开放欠佳，基膜扭曲。肾小球病变最主要的特点是既无炎症细胞浸润，也无内皮细胞损害。急性血管性排斥患者的肾活检标本中，可同时观察到两种类型的肾小球损害，活检时间与病变类型相关。

动脉外膜可见单核细胞浸润，浸润细胞围绕在血管周围，形成一血管周围套，伴行的静脉壁也见炎症细胞浸润。淋巴细胞浸润常见于球周区域。间质浸润本身并非特异，不能仅以此点诊断排斥反应。急性血管性排斥反应时常见炎症细胞向静脉内皮移动。静脉血栓形成引起血流减少。

血管炎、动脉血栓形成和其他因素造成的肾脏缺血，引起急性肾小管损害，缺血严重的则导致肾皮质坏死（图5-13）。邻近梗死的区域可见间质出血，受损的血管周淋巴细胞浸润明显。应注意区分急性小管损害和急性小管或间质排斥。急性小管损害可由多种原因引起，如各种类型的排斥反应，冷保存和热缺血所致的组织缺血等，因此仅凭急性小管损害的组织学改变既不能诊断也不能除外排斥反应。外科手术后2周内行肾活检的标本中，应注意鉴别加速性或急性血管性排斥及与免疫性损害无关的急性小管损害。

急性血管性排斥反应的各种病变均与血管病变本身有直接联系，因而强调取材必须充足，以避免因取材局限延误诊断。

单纯的急性血管性排斥十分罕见，它总伴有不同程度的间质浸润。一般小管-间质炎症细胞浸润与血管病变的严重程度无明确关系。

3.免疫荧光

急性血管性排斥反应时肾小球系膜区见片状分布，少-中等量的IgM和C1q沉积，毛细血管壁内皮下也可见阳性染色（以早期硬化或塌陷的毛细血管袢最明显）。

急性血管性排斥反应的组织学改变可以局限在大的肌性动脉的血管内皮。即使组织学改变无排斥反应证据时，大的肌性动脉、动脉、小动脉的血管壁都可以有异常的免疫球蛋白（IgM）和/或补体（C3）沉积，内皮细胞抗体染色亦呈阳性（此为抗体介导损害的证据）。早期病例免疫荧光诊断血管性排斥的敏感性优于组织学。

血管透壁性坏死部位可见IgM、C3和C1q沉积。若仅C3阳性，无IgM和C1q沉积，则不支持排斥反应。IgM染色的强度与血管排斥时内皮细胞损害的严重程度无明确联系，典型的急性血管性排斥反应时IgM染色也可弱阳性。许多原因都可能造成血管壁IgM沉积，因此应注意鉴别是否存在IgM假阳性的原因，如：①动脉硬化性血管病变，常伴C1q和C3沉积；②环孢素中毒所致的血管病变，也可伴C1q和C3沉积；③IgM在沉积部位代谢等等。

IgM沉积的形态对鉴别诊断有价值。排斥反应时IgM可清晰地勾划出血管壁上细胞的轮廓，而动脉硬化性病变时，IgM则以大的、团块状、球形或戒指状的沉积为多见，此与PAS染色透明变性相一致。此外还应仔细观察组织学改变，要了解供肾的年龄，老年供肾时要与慢性排斥、环孢素肾毒性、高血压及糖尿病等可能存在动脉透明变性的疾病认真鉴别。

4.超微结构

电镜观察发现肾小球内皮细胞肿胀，突向管腔，致密内层外见一透亮区，从而可以与其他疾病包括免疫复合物所致的疾病相鉴别。此外，光镜下所见的某些病变也可在电镜下得到证实。

【发病机制与临床表现】

引起急性血管性排斥反应的免疫发病机制是多因素的。加速性急性排斥多发生在移植术后3～7天，介于超排和典型的急排之间。迅速发生的排斥反应表明免疫系统预先接触过供体移植肾抗原，当再次与致敏的HLA或其他抗原接触后，则迅速发生针对移植肾抗原的免疫反应，其免疫反应的过程远远快于初次接触移植肾的原发性急性排斥。加速性急性排斥反应主要涉及体液免疫系统，部分患者则由抗B细胞抗体所介导。

某些患者体内存在很难采用常规的交叉配型法测出的低水平的供体特异性抗体，采用流式细胞仪配型敏感性高，可以检测出患者体内极低水平的抗HLA抗体，从而达到减少加速急性血管性排斥反应的发生率。

急性血管性排斥多发生在移植术后7天，很可能为受体对供体抗原的初次免疫反应。细胞免疫、体液免疫或两类免疫反应均参与这一过程。当抗原识别和特异性T细胞活化后，产生了一系列免疫效应。包括：①迟发型过敏反应，产生诱发炎症细胞（如巨噬细胞）浸润移植物的各种淋巴因子；②细胞毒性T细胞直接杀伤靶细胞；③抗体依赖性细胞毒作用，抗体与靶血管内皮细胞结合，非特异性杀伤细胞或巨噬细胞与抗体的Fc受体结合，导致靶细胞破坏；④补体依赖的细胞毒性效应，特异性抗体与靶细胞结合后激活补体，导致靶细胞溶解。

T4或T8细胞细胞毒效应分别由HLA-DR（Ⅱ类）抗原或HLA-A、HLA-B抗原及其他抗原物质介导。自然杀伤细胞（NK）细胞也参与了排斥，但在炎症反应中起的作用较小。有证据表明，Ⅰ类抗原在内皮细胞上的表达明显强于Ⅱ类抗原，因此抗Ⅰ类HLA抗体相关的急排，对移植肾内皮细胞损害往往较严重，常介导严重的血管性排斥。

加速性血管性排斥反应的患者临床表现变化多端，肾功能从正常迅速发展为少尿或无尿（3～7天），也可以从最初同时合并缺血性急性肾小管损害，肾脏无功能至肾功能恢复。

（三）急性小管性排斥和急性间质性排斥

急性小管性排斥和急性间质性排斥是认识较晚的一类急性排斥反应，它们曾经被称为小管-间质性排斥，也有人认为它们是急性间质性肾炎的亚型或称为急性细胞性排斥。Croker等提出命名为急性小管性排斥和急性间质性排斥较合适，因为无论从组织学改变特点还是从概念上二者存在一些区别，事实上单纯的急性间质性排斥极罕见。

【病理改变】

1.大体标本

与急性血管性排斥相比，罕见急性小管或间质性排斥的大体标本。早期肾脏充血和水肿明显，造成移植肾肿大，由于间质水肿、淋巴细胞或单个核细胞浸润，致使肾实质切面呈灰白色，有光泽，因此又称之“大白肾”。一般不发生梗死。

2.光镜

组织学改变以弥漫性淋巴细胞侵入小管产生小管炎，伴间质少量淋巴细胞、浆细胞和单核细胞浸润为特点。皮质区细胞浸润较髓质常见，甚至可以局灶聚集。光镜和电镜观察证实淋巴细胞位于小管上皮细胞胞质内，PAS染色侵入小管上皮细胞胞质内的细胞周围有一层晕（可能为固定产生的假象）（图5-14）。

淋巴细胞侵入小管上皮细胞胞质内的过程称之“伸入运动”，组织学则称之“小管炎”，此为急性小管性排斥反应特征性的病变，表明小管上皮细胞受损。间质性肾炎、狼疮性肾炎时，也存在“小管炎”，但与排斥反应相比，“小管炎”的数量通常较少，且间质浸润细胞多聚集在肾小球或血管外膜周围（无诊断价值）。中、重度急性小管排斥反应时，肾小球系膜区也可见单核细胞浸润（类似于急性血管性排斥时的肾小球炎）。

单纯的急性间质性排斥反应较少见，光镜改变以仅限于间质区域的单个核细胞浸润为主，无“小管炎”，但可见到肾小管损害的其他组织学证据。

间质酸性细胞浸润的意义尚无一致意见，有人认为嗜酸性细胞浸润为不可逆性排斥反应的证据，另有学者则提出酸性细胞浸润表示同时存在药物过敏。

3.免疫荧光

使用免疫组织化学染色技术和单克隆抗T细胞抗体染色技术，分析急性小管性排斥反应浸润细胞的成分证实，60%～80%浸润的T细胞为CD8+细胞，其余则为CD4+细胞、浆细胞和单核/巨噬细胞等，CD8+的细胞毒性T细胞沿肾小管基膜分布，并特征性地侵入肾小管上皮细胞胞质内。肾小球系膜区也存在少量能表达MHC-Ⅱ类抗原的抗原提呈细胞。

肾小管基膜见颗粒状的C3沉积，其他免疫球蛋白及C1q等则阴性。若血管壁存在强弱不一的C3，有时IgM或C1q阳性，表明很可能同时存在抗体介导的急性血管性排斥反应。

急性间质性排斥时浸润细胞以CD4+T细胞及单个核细胞为多（二者基本相等），伴少量抑制性/细胞毒性T细胞亚群，罕见B细胞。因此进一步证实急性间质性排斥为延迟性过敏反应所致。然而至今仍未澄清这种改变确切的机制，是与使用免疫抑制剂还是与其他因素相联系。

【发病机制与临床表现】

急性小管和急性间质性排斥反应见于移植后7天，它很可能代表免疫系统的初次反应，由细胞免疫介导的组织损害。小管性排斥主要与细胞毒性淋巴细胞（CD8+T细胞）的杀伤作用相关，间质性排斥则主要由迟发型超敏反应（CD4+T细胞和巨噬细胞）所致，此外，急排发作，除T细胞和巨噬细胞外，还可见NK样细胞浸润。小管排斥时，小管损害由CD8+T细胞分泌的穿孔素（perforin）和其他颗粒物质所介导。虽然表达抑制性表型的细胞数减少，但表达HLA-Ⅱ类抗原、白细胞介素-2（IL-2）和转铁蛋白受体的细胞数增加，CD8+T细胞、嗜酸性粒细胞（>浸润细胞总数4%）和巨噬细胞浸润常可能预示不可逆性排斥反应。

与排斥反应相关的其他免疫机制包括：CD4+T细胞细胞毒作用，抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和 NK（CD3-，CD2+，CD16+的大颗粒淋巴细胞）细胞介导的细胞毒作用，CD4+T细胞介导的细胞毒作用和ADCC，为细胞介导的血管性排斥的一部分，与血管性排斥有相同的形态学特点。NK细胞介导的病变极罕见，也可为急性细胞介导的血管排斥的一部分。

研究证实，急排时肾小管上皮细胞HLA-DR抗原、细胞间黏附分子（ICAM-1和 VCAM-1）、辅助 T细胞活化的 CD80和CD86蛋白的表达量显著增加。间质中表达IL-2R（CD25）、增殖细胞核抗原（PCNA）及阻止细胞凋亡的BCL-2蛋白的细胞数也显著增多。表明急性排斥反应时间质浸润淋巴细胞处于已被活化/增殖的状态，同时细胞存活时间可能也延长，移植肾组织局部因素与循环侵入的淋巴细胞共同造成了肾间质淋巴细胞浸润。B细胞、NK细胞和活化的巨噬细胞数也显著增加。

急性小管性排斥和急性间质性排斥的临床表现多种多样，包括缺血性ATN或吻合口异常，肾脏无功能（初始肾功能恢复理想，随后尿量逐渐减少），血清肌酐升高，移植肾肿胀、压痛、发热或血肌酐难以降至正常范围等等。组织学改变对诊断最有价值，一些无创伤性的检查如细针抽吸穿刺活检（FNAB）、放射性图像技术、双重多普勒超声和核磁共振、外周血单核细胞和循环因子的监测，以及尿液中细胞成分、尿视黄醇结合蛋白，RT-PCR方法监测IFN γmRNA以及对穿孔素和颗粒酶B的监测也有助明确诊断。

急排可以延迟发生（在肾功能稳定数年后），其组织学改变类似典型的急排，有的同时存在慢排的特点。急排延迟发生的最常见的原因为擅自停用或减少免疫抑制剂。

（四）抗体介导的排斥反应

过去几十年同种异体肾移植的移植肾存活率有了显著提高。然而仍有相当数量的移植物由于排斥反应而丢失。越来越多的证据表明，除了细胞免疫外，抗体介导（antibody mediated rejection，AMR）的体液性排斥反应在肾移植中起到重要作用。同种异体抗体介导的体液性排斥不仅能引起超急性排斥、急性排斥，更重要的是与慢性排斥相关。一些作者提出，34%的慢排患者管周毛细血管亦见C4d沉积，因此提出“相当部分的慢排斥是由抗体介导的”。

目前认为体液性排斥反应主要与受者体内存在的抗供体特异性抗原抗体有关。诱导急性体液性排斥反应的抗原主要包括主要组织相容性抗原分子（MHC-Ⅰ类、Ⅱ类分子）和ABO血型抗原。肾组织C4d阳性是AMR的标志，C4d也是预测DSA的一个敏感、特异的指标。肾组织C4d阳性是诊断AMR的标准，但他还有特定的组织学和血清学特征。

【病理改变】

1.光镜

典型的AMR的组织学特征包括：①肾小球炎（尤其是中性粒细胞在肾小球中浸润）（图5-15A）；②动脉内膜炎和/或小动脉纤维素样坏死；③管周毛细血管中性粒细胞浸润（图5-15B）；④急性小管损伤，有人提出可见中性粒细胞性肾小管炎。这些表现并非见于同一患者中，有人提出中性粒细胞浸润并不常见，有人则提出巨噬细胞在管周毛细血管及肾小球内聚集与C4d沉积相关（图5-15C）。

2.免疫荧光

管周毛细血管弥漫C4d阳性是AMR的免疫荧光特征。

肾小球炎症细胞浸润的种类与C4d沉积相关。有研究者认为管周毛细血管C4d阳性者肾小球中的浸润细胞为中性粒细胞，而C4d阴性者肾小球浸润细胞则主要是单核细胞。

仅仅依靠组织形态改变不能明确急性排斥反应是否与C4d相关。Mauiyyedi等指出，不行肾组织C4d染色则有25%的含有抗体介质的排斥反应病例漏检，其中15%诊断为急性细胞性排斥（acute cellular rejection，ACR），10%则表现为血管性排斥。因此对于急排患者应常规行C4d检查，因为C4d阳性和阴性患者的治疗方法、远期预后和转归是不相同的。

【临床表现及诊断】

AMR患者的临床表现包括：①移植后1～3周[最早3天，多在（15±11）天内]发生排斥反应[其发作时间与ACR无明显差别，ACR患者最早6天，一般（14±10）天内]。②可在移植后晚期（数月或数年）因减撤免疫抑制剂后发作。③血清肌酐明显升高。④激素及抗T细胞抗体治疗无效。实验室检查证实，AMR患者体内抗HLA或其他供者抗体阳性。⑤符合表5-10的组织学和免疫病理特点。

Mauiyyedi等提出C4d阳性的急排病例循环中特异性抗供者抗体阳性者仅占90%，至于C4d阳性而特异性抗供者抗体阴性的原因可能是由于受者体内的抗体系供者特异性非HLA抗体，也可能由于抗供者特性异抗体滴度低于检测阈值的缘故。由此证实肾组织免疫荧光C4d染色对AMR诊断的敏感性高于DSA测定。

引起AMR的危险因素包括PRA升高、再次/多次移植、女性患者（尤其多次妊娠者）；但与HLA配型、缺血时间、供者年龄均无关。

（五）慢性排斥反应

典型的慢性移植肾失功能指移植后无特殊原因肾功能缓慢地进行性地减退。从定义中可知，慢排的诊断为排除性的，需排除环孢素中毒、新生的疾病（de novo disease）、复发性肾病（recurrent disease）及移植前存在的疾病（pretransplant disease）等。

慢性排斥是移植肾功能障碍的主要原因，也是后期移植肾丢失的主要原因，其发生率占总体移植肾失功的25%，占肾移植后因肾功能衰竭重返透析的50%～80%。至今慢排的发生机制尚不清楚，有与免疫因素相关的，也有非免疫因素相关的。Mauiyyedi等报道了约61%的慢性排斥患者管周毛细血管C4d阳性；DSA阳性者肾组织均见C4d沉积，90%C4d阳性受者体内DSA阳性。因此，检测肾组织中C4d为我们提供了正在发生的体液排斥的最直接的、组织原位的证据，有利区分慢性体液性排斥反应（表5-11）与其他原因导致的移植肾慢性失功能。

慢性排斥反应的组织学改变由肾小球、肾小管、间质和动脉病变组成；其中动脉内膜增厚所致的移植肾动脉血管病变为移植肾慢性排斥反应特异性的改变。

【病理改变】

1.大体标本

慢排肾脏的体积正常或偏小，表面色泽暗淡、苍白，粗糙，多呈纤维状，或有较多瘢痕，因此又称“瘢痕肾”。由于肾组织纤维化，肾包膜明显增厚、粘连，因此经皮肾活检取材较难，取出的组织往往色泽晦暗。

2.光镜

（1）肾小管：

肾小管萎缩是慢排最常见的小管病变，小管基膜皱缩、增厚，上皮细胞扁平、单层化，小管外径（基膜至基膜的距离）缩小。萎缩小管的分布不规则（与血管内膜增厚程度及间质纤维化有联系）（图5-16）。若间质存在较多细胞浸润，则萎缩的小管也可见“小管炎”，提示肾实质损害仍在进行（图5-17）。

（2）血管：

移植后血管病变以动脉纤维素样增厚、弹力层断裂、血管壁炎症细胞浸润为特征，内膜增厚是局部肌纤维母细胞增殖和细胞外基质蛋白沉积的结果。

（3）间质：

间质明显纤维化，中等量的浆细胞浸润（免疫病理检查证实以IgG阳性的浆细胞为主），此外还可见到以B细胞和T细胞为主的浸润细胞聚集，呈结节状浸润（为非特异性病变）。间质纤维化分布不规则（与血供相关）。

细动脉和小动脉受累最为严重，叶间动脉和弓状动脉血管壁明显增厚。肌纤维样内膜肥厚，类似经典的动脉粥样硬化性病变，弹力纤维染色见内弹力膜不规则分层，中膜纤维化（图5-18）。

目前认为血管病变不仅累及大动脉，甚至管周毛细血管也显示明显的基膜层状改变（移植后毛细血管病变）。在38%的CAN患者中管周毛细血管分层达7层以上。

闭塞性动脉病变（obliterative transplant arteriopathy，OTA）为慢排所特有，表现为动脉内膜增厚、管腔狭窄、中膜萎缩、致密弹力层分层和断裂，病变活动时内膜中可见炎症细胞（T淋巴细胞和巨噬细胞）浸润。

Howie等提出慢排时可出现一种新的血管病变——大动脉的弹力层内出现新的具有完整内、中、外膜的小动脉。慢排时纤维性增厚的内膜中易见单核细胞浸润，存在泡沫细胞、成纤维细胞及“核变异”的内皮细胞，弹力层常断裂，内膜呈“同心圆”样增厚。免疫组化染色，血管壁常见各种免疫球蛋白和纤维蛋白沉积。其他疾病引起的血管内膜纤维化则完全相反，弹力层完整，无单核细胞浸润，无泡沫细胞及成纤维细胞增生；血管内膜呈“偏心性”增厚；组化染色免疫球蛋白和纤维蛋白沉积罕见阳性。总之，慢性排斥的诊断应该强调临床与病理结合。

当内膜存在大量炎症细胞和肌纤维母细胞时，表明早期或“活动性”的OTA，晚期OTA则以内膜纤维化/硬化、伴少数肿胀的肌上皮细胞及大量细胞外基质增生为特征。

（4）肾小球：

肾小球病变还包括肾小球毛细血管丛皱缩和塌陷。外周袢基膜增厚，系膜基质增加，包囊增厚，最终肾小球呈球性硬化（图5-19），有的小球则代偿性肥大。

肾小球系膜区增宽，细胞数多少不一。内皮细胞肿胀、基膜分层和内皮下腔隙增宽，致使毛细血管袢增厚。

移植后肾小球病变包括肾小球肿胀、内皮细胞和系膜细胞增殖、单个核细胞浸润、系膜基质膨胀，肾小球基膜分裂等等（图5-20）。它们可以类似膜增生性肾炎Ⅰ型的形态学改变，也可以表现为溶血性尿毒症综合征，或介于这两者之间（表5-12）。约25%的肾移植患者在移植后10年内发生移植后肾病，也有不少患者组织学改变仅表现为小管萎缩、间质纤维化或血管病变，而非移植肾肾病，其原因尚不清楚。

慢排与反复发作的急排有密切关系。系列肾活检清楚地显示血管排斥从急性发展至慢性的过程。急排发作后，血管内皮炎症逐渐减少，由纤维化增生的内膜组织所取代，最终硬化。新发生的急排再出现，并与慢排的血管病变交织在一起，这样反复发作引起血管进行性损害和瘢痕形成，最后发展为终末期动脉硬化。

同样，反复发作的急性小管性排斥也引起组织学病变持续进展直至疤痕形成。从一个小管被破坏到典型的急性小管性排斥，发展为剩余的肾单位（包括小动脉）毁损，逐渐萎缩，当大部分肾单位被毁坏后，血管丛萎缩，最终发展为弥漫性肾单位硬化和小动脉硬化。

值得注意的是，一些肾功能良好的患者，移植肾也可出现不同程度的慢排反应的形态学改变，病变的程度常与移植肾存活时间相关。慢排时肾组织硬化和纤维化是不可逆的，为预后差的征兆。

长期以来，移植肾慢性排斥反应和慢性移植肾肾病一直被视为两个互为通用的名词，但两者在发病机制、病理改变、治疗反应都存在一些差别（表5-13）。因此，近年来许多学者认为有必要将慢性排斥反应和慢性移植肾肾病加以区分。事实上，即使罗列一些可以用于鉴别诊断的病理改变特征（表5-14）组织学也难以将二者加以区分。因为光镜下诊断慢性排斥有赖于发现移植性动脉病变和移植性肾小球病，两个特征性的病变，然而移植性动脉病变常见于较大动脉，并具灶性分布特点，穿刺活检检出率只有25%～40%，移植性肾小球病的检出率也仅为15%～30%。因此很多病理学家提出超微结构改变有助二者的鉴别。

【发病机制和临床表现】

早在移植后数周，迟至任何时间都可以发生慢排。慢排的发生不仅与特异性的免疫攻击有关，与非特异性的组织损伤关系更为密切，因此目前多称为慢性移植物失功（chronic allograft dysfunction）。Ross等认为慢性移植物失功是移植物对损伤的一组综合性反应，其确切的发生机制尚不明了，除临床已证实反复发作的亚临床型急排与慢排相关外，可能与以下因素也有关：

（1）同种抗原依赖性因素：

①频发的急性排斥；②持续性的亚临床状态的免疫性损伤；③免疫抑制剂使用不当；④HLA不相容性因素；⑤细胞免疫；⑥T细胞共刺激信号系统；⑦体液免疫反应；⑧高PRA的影响。

（2）同种抗原非依赖性因素：

①边缘性供体器官；②脑外伤/脑死亡供体；③缺血再灌注损伤；④细胞衰老；⑤巨细胞病毒（CMV）感染；⑥高脂血症；⑦免疫抑制剂药物损害；⑧高血压；⑨细胞因子（白介素和生长因子）。

同种抗原依赖性引起的慢排已为人们所熟悉，缩血管及扩血管物质对免疫机能的调节作用也不相同，缩血管性物质（如血栓素）上调免疫反应，刺激HLA抗原表达，而扩血管的前列腺素（PGE₂）则下调免疫反应，抑制淋巴细胞增殖，减少机体对异种抗原的反应，降低HLA-Ⅱ类抗原表达。非免疫因素和炎症介质在慢排的发生和进展中的作用不可轻视。慢排肾组织中血小板起源的生长因子（PDGF）受体表达明显增加。PDGF能促进血管平滑肌细胞和成纤维母细胞有丝分裂及细胞增殖，使血管腔闭锁和组织纤维化。浸润的单核细胞、巨噬细胞和系膜细胞释放的IL-1、TNF和转化生长因子（TGF）等细胞因子也可引起组织纤维化。

其他非免疫因素还包括：花生四烯酸、血液动力学异常及饮食蛋白质等，它们在慢排的发生中也有重要地位。慢排时，血栓素等缩血管性花生四烯酸产物增加，前列环腺素等扩血管性产物减少，缩血管及扩血管物质平衡及组织血液灌流均被破坏，导致肾小球缺血和/或硬化，间质纤维化和小管萎缩。

肾小球内高血压对移植模型肾小球病变的影响还未得到最后证实，Brenner等近来提出肾单位的数量影响移植肾长期存活，肾单位少的供肾（小儿，老年伴肾硬化，黑人，妇女）植入需要较多肾单位的受者（男性，尤其体格大，黑人血统，糖尿病），则发生移植肾慢性失功能的概率增加。他们建议，如果一个肾脏不能满足受者长期存活的需要，必要时可行双肾移植，以达到延长移植肾正常功能的目的。

全身性高血压及高蛋白饮食能加速肾脏疾病的进展，在慢性移植肾失功患者中，高血压也很常见。研究已证实低蛋白饮食和控制血压都能延缓慢性移植肾肾功能衰竭的进程。

慢排患者的临床表现包括移植肾功能逐渐减退、高血压和蛋白尿，移植后肾病综合征最常见的原因为移植肾肾病，约占2/3，绝大多数患者最终肾功能完全丧失。