第五节 急、慢性移植肾失功能

除急性排斥可以引起肾移植术后肾功能迅速减退外，还应考虑一些其他因素如急性肾小管坏死，供肾摘取过程的缺血性损害或冷保存中的损害，药物（环孢素）性损害及急性间质性肾炎等（环孢素肾毒性将专门讨论）。

（一）急性肾小管损害

移植肾活检标本中最常见的病变。它可由排斥引起，也可与其他因素有关。病因不同，组织形态学改变也不完全一致。

【病理改变】

1.光镜

光镜改变以近端肾小管改变为主，小管上皮细胞近端小管刷状缘脱落，甚至消失，胞质肿胀、粗颗粒变性和空泡化，重者细胞破溃，核变形、碎裂，细胞溶解等。这些蜕行性病变可以和小管再生（如核仁增大，有丝分裂象增多）等同时存在，再生的小管上皮细胞扁平或呈低立方形，无刷状缘，小管内径增加，使得小管似乎呈扩张状。有时肾小管腔内见嗜碱性的、脱落的肾小管上皮细胞。移植后立即出现的小管损害常常伴有草酸盐结晶（多为非特异性的，受多种因素影响）（图5-21）。

非排斥反应的炎症细胞浸润可以加重小管损害，对低氧损害最敏感的髓质直小血管段最易受损。此外，TH糖蛋白可以从小管进入间质，最终穿透静脉壁引起炎症反应（实际上代表了自身免疫反应），无TH糖蛋白参与也可引起非特异性的浸润。

2.免疫荧光

无特征性的表现，常见C3沿小管基膜分布。小管损害和细胞死亡的任何过程都可能活化补体旁路途径。

3.超微结构

与自体肾ATN相同，无其他特征性的病变。

【发病机制和临床表现】

移植后早期缺血所致的急性肾小管损害和急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）相当常见，与自体肾一样，移植肾还可以受肾毒性药物、血液动力学等因素影响，引起急性肾小管损害。

移植肾功能延迟恢复（DGF）最常见的原因是缺血性肾小管损害。引起肾小管缺血的原因复杂，包括供体、供肾和受者等多方面的因素。老年供肾DGF的发生率极高，成人使用小儿供肾也可能发生DGF，此外，总保存时间，热缺血和冷缺血时间，血管吻合时间，保存方法（单纯低温保存还是持续/脉冲式灌流保存），是否存在解剖异常，是否需要体外显微手术修补及移植延迟时间等等都可能与DGF相关。环孢素与DGF的关系一直存在争议，临床观察发现，由于环孢素具缩血管作用，因此有人提出缺血性小管损害的恢复可能延迟。洛杉矶移植登记会的研究认为，在DGF状态下使用环孢素并不减少移植肾的存活。Olsen等提出缺血性肾损害可增加HLA抗原和细胞表面黏附分子在近端小管上皮细胞的表达，从而诱发或加重免疫反应。

缺血后ATN多发生在肾移植术后即刻，表现为少尿、无尿或非少尿型急性肾衰，大多数移植肾功能在10～14天内恢复，此时应避免其他引起移植肾急性失功的原因，并行透析疗法。

预防DGF或缩短移植肾无功能时间的措施包括：缩短冷缺血时间、移植肾功能恢复后再使用环孢素、合用钙通道拮抗剂等等，这样才能将缺血性小管损害的发生率减少到最低水平。

（二）急性细菌性间质性肾炎

急性细菌性间质性肾炎是移植后不常见但很严重的并发症。

【病理改变】

急性细菌性肾盂肾炎的形态学改变包括：急性中性粒细胞浸润性间质性肾炎和中性粒细胞性小管炎，这些改变与自体肾肾盂肾炎十分相似。应区分以下情况：①肾盂肾炎与排斥反应或其他原因的急性肾小管损害同时出现。术后1个月急排发生率很高，感染的发生率也不低（大剂量免疫抑制剂和手术引起），因此应多加鉴别；②使用大剂量免疫抑制剂。免疫抑制剂尤其是皮质激素加重了炎症性细胞在间质的浸润。因此诊断时应与自体肾进行比较，若发现一个小管中性粒细胞性小管炎，要考虑到急性细菌性间质性肾炎的可能。其他原因引起的肾小管坏死也可出现肾小管或间质中性粒细胞浸润及小管核碎裂。免疫荧光检查对鉴别诊断无特殊作用，但可除外急性抗体介导的血管排斥。

【发病机制和临床表现】

移植后3～4个月最常发生泌尿系感染，同时合并肾盂肾炎和败血症。若移植肾伴有膀胱-输尿管反流，肾盂肾炎的发生率则更高。自体肾肾盂肾炎极少出现ARF，然而移植肾则常引起急性肾功能不全。肾盂肾炎多半由细菌引起，产气性病原菌逆行致肾实质感染，大肠杆菌感染后致黄色瘤样肾盂肾炎（糖尿病多见），真菌性肾盂肾炎，Ⅰ型单纯疱疹病毒和巨细胞病毒感染引起核内包涵体性小管-间质性肾炎也较常见。

临床表现包括发热，肾功能减退，偶见移植肾压痛、肿大（类似急性排斥），出现脓尿、菌尿；血、尿培养阳性有助于鉴别诊断。

（三）急性淋巴细胞性间质性肾炎

急性淋巴细胞性间质性肾炎常见于自体肾如药物因素或特发性，移植后小管和间质排斥为其一个亚型。

【病理改变】

急性淋巴细胞性间质性肾炎与急性小管性排斥有以下几点可助鉴别：①急排时单核细胞性小管炎的百分率低；②急排时浸润细胞以CD8+的细胞毒性T细胞为主，急性淋巴细胞性间质性肾炎则约50%为CD4+的淋巴细胞，剩余为单核细胞。药物过敏性间质性肾炎浸润细胞则以嗜酸性细胞为主，如无嗜酸性细胞浸润，其形态学改变类似急性间质性排斥（延迟性超敏反应）。

【发病机制和临床表现】

许多药物如：磺胺增效剂、利尿剂、抗生素等都可以引起移植肾间质性肾炎（其改变与自体肾相同）。

临床表现包括皮疹、发热和嗜酸性细胞血症，移植肾功能减退，间质淋巴细胞浸润。发作时间与服药相关。

（四）梗阻

移植后发生梗阻的病理改变与自体肾相似，但病因不同。

【病理改变】

移植后梗阻的原因众多。诊断标准与自体肾梗阻相同。急性期以集合系统扩张为特征。组织学改变无助于诊断，且肾活检有一定的危险性。值得提出的是，严重的排斥也可累及尿道引起梗阻。

【发病机制和临床表现】

集合系统内或集合系统外都存在一些造成尿液梗阻，引起移植肾急性失功。集合系统外病变引起输尿管受压的原因包括：出血、尿性囊肿或淋巴瘘等。出血为手术、肾活检及移植肾钝锉伤所致常见的并发症。尿液聚集形成肿物则多见于移植后1个月，由于肾盂梗阻，输尿管或远端输尿管坏死引起。淋巴肿则见于受体髂窝淋巴管被阻断或供肾淋巴瘘，常见于手术后3个月内。

集合系统内梗阻的常见原因包括钙盐结晶、真菌团或血凝块。回肠或结肠代输尿管的患者尿道狭窄、钙盐结晶及尿脓毒症的发生率较高，可诱发移植肾急性失功。此外，前列腺肥大、膀胱结石、泌尿系统肿瘤所致的尿路梗阻也是一个不容忽视的因素。

临床表现：血清肌酐升高，不完全梗阻者尿量较多，完全梗阻者则少尿或无尿，常伴尿路感染。超声检查证实肾盂积水，伴/不伴液性暗区，肾盂积水而无液性暗区时，逆行或静脉肾盂造影可判断梗阻位置。

（五）移植前损害

移植肾肾活检诊断必须考虑到移植前肾组织存在的各种损害，以便选择更有针对性的治疗。术前和血管吻合后立即行移植肾活检为首选方法。由于供肾紧缺，甚至一些“边缘供肾”也用于移植，因此移植后数周肾功能发生变化的患者有时很难判断是移植前存在病变还是取肾引起的肾损伤，如供肾已行常规肾活检，则有助于判断病因。

有人提出移植后立即行肾活检无预测价值，然而随着供者及受者的不断变化，抗排斥措施的不断改进，移植肾组织学改变更为复杂，因此必须对疾病进行全面评估，包括供肾状况、自体肾肾脏病变类型，以及取肾时肾脏所受的损害等，只有这样才能提高移植肾活检诊断的正确性。

（六）包膜下损害

钝性分离术后数周，移植肾周围可以形成纤维组织壳（亦称假包膜）。假包膜中无血管分布，假包膜本身并不引起移植肾的功能改变，自体肾皮质外层血供由穿过肾包膜的血管供应，皮质外层无血供，则可引起肾皮质缺血或坏死。一般受累区域厚约1mm至数毫米。理论上，肾皮质坏死可能引起肾脏贮备功能降低，但目前尚无可靠的资料证实这一观点。移植肾经皮肾穿刺活检时，增厚的假包膜往往给人以假象，直觉针已进入肾实质，实际上所取得的肾皮质组织很少。若此时存在包膜下缺血性改变（尤其在肾移植术后2周左右肾活检），则可能会夸大肾实质病变的程度。假包膜下肾皮质往往表现为类似急性排斥反应样缺血、坏死和炎性细胞浸润。随时间增长，假包膜下皮质则可出现与慢性排斥反应难以区别的间质纤维化。

（七）灌注损害

肾组织灌注损害改变，可引发类似超急性排斥反应的肾小球内血栓形成。理论上，灌注损害了微血管内皮细胞，从而引起特异性或非特异性的免疫损害。临床表现为肾脏无功能伴少尿或无尿，需透析治疗。近来，由于取肾技术和保存液改进，尽管肾小球内仍可见到局灶节段性血栓（不一定与器官保存方法相关），但临床预后可能并不差，不是全部患者都需切除移植肾。

（八）肾小球和肾小管萎缩

注意以下几点则可避免误诊：①活检标本中见到肾包膜则应提高警惕（实际上活检组织中极少存在肾包膜）；②包膜下缺血性病变与免疫损害无关，当肾活检标本存在淋巴细胞“伸入运动”（即淋巴细胞浸润、淋巴细胞性小管炎等病变）和血管炎症细胞浸润时则应考虑急性排斥反应；③活检标本中所见的任何形态学改变必须与患者的肾功能相一致。如肾活检形态学改变以间质纤维化和小管萎缩为主时，则患者肾功能应呈进行性减退，若患者肾功能良好，则标本所见的病变不具代表性。再者肾移植1～2个月行肾活检者，一般不应存在慢性的萎缩性病变。