第七节　结节性硬化症（tuberous sclerosis complex）

【病名】

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC），又称Bourneville病（综合征）、Pringle病（综合征）、Bourneville-Pringle综合征、Epiloia病、遗传性多发性全身错构瘤病等。

【病理与临床】

1.TSC是以皮肤及全身多个器官多发性错构瘤样病变为特征的常染色体显性遗传性疾病，它与色素性干皮病同属先天性神经-皮肤综合征的一种（见“色素性干皮病”）。1835年由Rayer首先报道，此后Recklinghausen（1862年）及Bourneville（1880年）相继报道并完善了相关概念。本病患病率约为万分之一。其发病机制尚不完全清楚，但有近60%的患者为孤发病例，可能与基因突变有关。现已查明它与TSC1（9q34）及TSC2（16p13.3）基因变异有关。TSC1与TSC2是一种与细胞分裂与增殖有关的肿瘤抑制基因，其变异可致组织分化异常，不同部位或器官的组织学病变结构不同。

2.临床表现　传统专著均指出本病有三大症状：皮损、智力障碍、癫痫，但完全满足三大症状者仅占30%。要注意，本病是一种多器官病变的全身性疾病，其临床表现并不仅限于此。

（1）皮肤：约60%～70%的患者有皮损，有四种特征性损害：面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、腰骶部的鲛鱼皮斑、条状白斑。

（2）中枢神经系统：大脑皮质、室管膜下结节、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤，常合并脑积水等。大部分患者合并癫痫发作、精神运动发育迟滞（智力障碍、自闭症或多动症）。

（3）循环系统：50%的患者合并心脏横纹肌瘤。

（4）呼吸系统：合并2型肺细胞多发性微结节增生（multifocal micronodular type 2 pneumocyte hyperplasia，MMPH）及肺淋巴管肌瘤病（pulmonary lymphangiomyomatosis，LAM），多见于中青年女性。

（5）肾脏：50%～80%的患者合并有肾囊肿、血管肌脂肪瘤（错构瘤），部分合并肾癌。

（6）其他：可能合并有脑垂体、甲状腺及肾上腺肿瘤、胰岛细胞瘤等内分泌异常。血管病变有：动脉瘤，肾、肺、肝动脉中层增厚、硬化。50%患者合并眼部视网膜及视神经错构瘤。

3.诊断依据皮肤病变、合并神经病变、心脏横纹肌瘤、肺淋巴管肌瘤病、肾血管肌脂肪瘤及眼部病变等，关于其诊断标准请见相关专著或Hinton及金田的文献。主要为对症治疗。

【麻醉管理】

1.麻醉前管理

TSC是一个表型高度变异的遗传综合征，病变涉及全身多系统、多器官。临床表现程度差异相当大，既有仅表现为皮肤病变、轻度神经精神功能障碍者，亦有表现为严重而难以控制的癫痫、严重的呼吸循环及肾衰竭，甚至猝死。患者常因本病或合并其他疾病而进行手术。目前有关本病的麻醉管理已有多篇临床报道，如：Lee等报道了一例13岁女孩在全身麻醉下二次进行脊柱畸形矫治手术，这是本病麻醉管理的第一篇报道；Septe等报道了一例10岁女孩面部手术的麻醉；Bowditch与Cho等各报道了一例全身麻醉下剖宫产手术，而Shenkman报道了24例小儿患者的麻醉处理，均强调了麻醉前对全身重要器官病变与功能进行仔细评估的重要性。临床上应根据其主要病变及其程度制订相应的麻醉管理方案。此外，由于TSC患者多合并精神运动发育迟滞，围手术期与患者沟通及取得其合作困难，为避免患者紧张、应激而诱发癫痫发作或其他异常行为，术前应充分镇静。合并糖尿病等内分泌疾病者应作相应治疗。

2.防止癫痫发作

84%TSC患者合并癫痫，很多患者初发症状是癫痫，初发年龄常在出生后4～6个月。癫痫发作类型多样，其中癫痫大发作及持续状态是重要死亡原因。Northrup等建议治疗方案包括：抗癫痫药（卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等）、mTOR抑制剂、促肾上腺皮质激素（ACTH）及肾上腺皮质激素等。抗癫痫药应持续服用至手术当日早晨，术后应尽早用药。长期服用上述癫痫治疗用药者应注意它们的副作用，如抗癫痫药的中枢神经抑制、循环抑制、心律失常、血细胞减少、贫血、肝功能损害等。文献报道，卡马西平、苯妥英钠可减弱芬太尼等麻醉性镇痛药作用，同时它们还可减弱维库溴铵的作用，术中应行肌松监测。应用促肾上腺皮质激素（ACTH）及肾上腺皮质激素者，应给予适当的糖皮质激素替代治疗。mTOR（哺乳动物西罗莫司靶蛋白）是细胞内多种重要信号转导通路的枢纽，具有调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。mTOR抑制剂对TSC癫痫控制有一定作用，但它有引起血细胞减少等副作用，它与麻醉药的相互作用尚未见报道。关于癫痫患者的麻醉管理，请见“West综合征”及“Rett综合征”。目前临床所用的全身麻醉药如：异氟烷、地氟烷、氧化亚氮、异丙酚及低浓度七氟烷是安全的，但要注意它们与抗癫痫药的联合作用，适当减少麻醉药用量。同时，术中要避免过度肺通气，维持动脉血二氧化碳分压在正常范围。

3.气道管理

大部分文献报道，此类患者多无上呼吸道异常及气管插管困难。但部分患者可能合并口腔内纤维瘤（颊黏膜下、牙龈、舌底、会厌等），可致插管困难。部分患者还可能合并有上咽部及鼻腔肿瘤，严重者可阻塞鼻咽腔，在经鼻插管时可引起严重的出血。对此类患者术前应常规对上呼吸道进行检查评估，必要时应行纤维咽喉镜及鼻腔镜检。鼻腔肿瘤者禁止经患侧鼻插管，口咽部肿瘤、可能妨碍插管者应按困难气道处理。此外患者常合并牙釉质发育缺缺陷，在进行气道操作时应注意避免牙齿损伤。

4.循环管理

50%的TSC患者合并心脏横纹肌瘤，多在胎儿期或出生早期出现，通常呈多发性，左室多见，它是本病10岁以内婴幼儿的主要死亡原因。TSC者麻醉前应常规进行心脏超声检查，明确横纹肌瘤的部位与大小：位于心室流出道附近者，有引起流出道梗阻的危险；位于心室壁内者，易发生心衰；此外，肿瘤刺激传导系统可引起各种心律失常。据此，制订相应的麻醉管理方案。位于流出道附近的肿瘤梗阻可致猝死，要特别注意；建议此类患者术中常规经食管超声监测，麻醉管理时应尽量维持较高的心脏前后负荷、维持窦性心律、适当降低心肌收缩力，可选择有抑制心肌收缩力作用的挥发性吸入麻醉药；当术中出现不明原因的血压下降、呼气末二氧化碳下降或左心功能不全症状时应警惕，可适当改变体位，同时增加吸入麻醉药浓度、降低心肌收缩力，必要时应考虑紧急心脏手术。肿瘤位于心室壁有心衰危险性的患者，应尽量维持较低的心脏前后负荷、不抑制心肌收缩力，可选择麻醉性镇痛药等。此外，还应注意部分患者可能合并高血压及动脉瘤，应加强血流动力学监测，维持血流动力学稳定。

5.呼吸管理

TSC呼吸系统病变中，以肺淋巴管肌瘤病（LAM）更为重要。LAM已被国家卫健委等五部门列入«第一批罕见病目录»。它是一种弥漫性肺部疾病，主要病理改变为肺组织内（肺间质、支气管、血管和淋巴管）未成熟的平滑肌弥漫性异常增生。它分为散发性（S-LAM）及与TSC相关性（LAM-TSC），其中后者最为多见。LAM-TSC见于20岁以上女性患者，尤其是年龄在30～35岁者，临床表现为反复发作的气胸、咯血、乳糜胸、进行性呼吸困难、肺动脉高压，它是40岁以上TSC患者的主要死亡原因之一。尤其是中青年女性患者一定要注意其呼吸问题。因此，麻醉前应进行胸部X线检查并对呼吸功能进行评估。其中气胸最为重要，Wendt报道有一半的肺TSC患者死于可避免的自发性气胸，故麻醉期间应尽量避免正压通气。如果不得不采用正压通气时，应采用压力限制肺通气（PCV）模式。Schweiger等建议采用尽量低的最高气道压，Vinayagam建议最高气道内压不超过15cmH2O。合并肺大疱者应避免用氧化亚氮。此外，由于TSC者肺部感染风险较高或常合并肺部感染，在进行气道操作时应注意无菌原则，择期手术应控制感染后实施，术后应做好呼吸支持的准备。

6.维护肾脏功能

TSC肾脏病变呈进行性，它是患者10岁以后死亡的重要原因。术中要注意肾脏保护。

7.麻醉方法的选择

Vinayagam认为椎管内麻醉的优点是可避免机械通气肺损伤，但患者常合并智力障碍，不能配合穿刺，部分患者可能合并中枢神经系统病变，因而限制了其应用。临床可根据患者具体情况选择应用。

（郑利民）

参考文献

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