第三节　Apert综合征（Apert syndrome）

【病名】

Apert综合征（Apert syndrome），译名阿佩尔综合征。又称Ⅰ型尖头并指畸形（Acrocephalosyndactyly type Ⅰ）。

【病理与临床】

1.本病是以颅缝早闭、面中部畸形及对称性手足并指（趾）等为基本特征的先天性畸形，1894年由Wheaton首先报道，1906年法国儿科医师Eugene Apert总结报道了9例。它与Crouzon综合征、Pfeiffer综合征、Antley-Bixler综合征等同属颅缝早闭综合征（syndromic craniosynostosis）。颅缝早闭综合征，又称狭颅症（craniostenosis）、颅骨闭锁症。正常人颅缝骨化闭合从6岁开始，至30岁完成，而本病出生时或出生后不久颅缝即开始骨化闭合，从而限制了脑体积增长，患者颅内压增高，最终可造成脑发育停止。本病为常染色体显性遗传性疾病，但多以散发病例形式出现。其病因尚不十分清楚，目前认为与位于10号染色体的成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）基因变异有关，最常见原因可能是男性配子突变，父亲高龄者风险较高。它可引起细胞外基质成分异常和过早骨钙化。文献报道，FGFR分为FGFR1～FGFR4四种，其中FGFR1～3与长干骨及颅骨生长有关，而FGFR3还与软骨发育异常有关。颅缝早闭综合征与FGFR1及FGFR2异常有关。基因分析发现，本病高达98%以上为FGFR2 Ser252Trp（占66%）或Pro253Arg（占33%）基因变异。流行病学：据日本神奈川県的一项大规模调查，本病患病率为15万分之一，我国不明，但亦有临床个案报道。

2.临床表现

（1）颅缝早闭形成“塔颅”，枕部扁平，前额陡峭。颅缝过早闭合不仅造成头部畸形，最为重要的是颅内容积不能适合儿童期脑的生长发育，造成脑组织受压。随着生长发育，出现颅内压增高及脑神经受压的症状，智力迟钝，嗅觉、听觉及视力下降。

（2）面中1/3发育不全而后缩。眼间距过宽，眼眶浅而平，眼球突出，上睑下垂，因上直肌缺失及眼外肌结构改变而出现斜视。上颌骨发育不全，下颌相对前突，腭盖高而狭窄，硬腭短，常合并腭裂。上颌牙弓呈V型，严重的牙齿拥挤。鼻咽腔体积及后鼻孔开口缩小。

（3）手足对称性并指。脊柱四肢发育不全，脊柱裂，颈椎融合及可伴有短颈畸形，部分患者四肢关节骨性结合与固定。它与Pfeiffer综合征、Crouzon综合征等的区别是呈对称性并指。

（4）常有合并心血管、肺、消化道等多种器官的畸形。

3.治疗　主要为外科矫治手术，包括颅骨减压成形术及颅骨颌面部成形术。

【麻醉管理】

1.麻醉前评估　患儿可能合并全身其他重要器官的畸形，术前应进行系统的全身检查与评估，除心肺畸形外，还应特别注意以下两点：①部分患儿可能合并幽门梗阻，麻醉前必须对胃内容进行评估，并按饱胃处理，必要时应上胃管排空胃内容物。②Cinalli报道，颅缝早闭综合征者常合并Chiari畸形。尽管与Crouzon综合征相比本病合并Chiari畸形较少，但由于Chiari畸形可造成颈髓与延髓意外损伤的严重后果（见“Chiari畸形”），这对经常在头颈部进行操作的麻醉医师而言十分重要。

2.常需多次手术。如：对颅缝早闭及颅前窝与眼窝变形者分阶段多次进行颅骨减压成形术或颅盖骨延长器装着术。此外，还有面中部整形术、并指（趾）及腭裂等其他先天畸形矫治术。小林等报道的一例患儿出生后4个月到7岁时共进行了8次各种矫形手术。由于本病的复杂性，其治疗必须全面关注心理、美学和功能问题，常需呼吸、脑、口腔、眼、骨科、整形外科等多学科的协作。Cinalli建议，应针对每一病例制订一个长期的具体手术治疗方案，以达到最佳治疗效果及尽量减少手术与麻醉次数。

（1）为减少脑组织压迫、预防视乳头水肿、角膜溃疡、严重呼吸窘迫和颅内高压，颅骨减压成形术常在婴儿期，甚至新生儿期实施，有时需紧急开颅手术。而面中部整形术常在学龄期以后实施。这些手术创伤大、出血多、多存在体液平衡失调及长时间麻醉问题。如：Nargozian强调了颅面重建手术面临着大量失血问题（如：有文献报道颅骨减压成形术围手术期平均出血量可高达体循环血容量的62%）、而Hochhold报道了一例患儿在颅骨成形术中出现低血糖和电解质失衡。手术损伤硬脑膜引起的脑脊液漏，可引起严重的脱水与电解质失调（主要为低钠），松木等报道了一例术后因脑脊液外漏而引起心跳停止的患者。应针对不同的术式及患者情况制订详细的麻醉管理计划。关于各种手术的麻醉管理要点，请参考相关专著。

（2）多次手术及神经精神发育障碍，加之对前次手术的疼痛、恐惧等的不良记忆，患儿可能不能配合麻醉诊疗。麻醉前耐心的精神抚慰与充分的镇静、术后良好的镇痛十分重要。颅内压增高而剧烈呕吐及术前用脱水药者应注意水电解质平衡失调，抗癫痫药应服用至术前。

3.由于肢体畸形和多次手术或内科治疗等，建立外周静脉通道可能十分困难。因此，对一些短小手术或操作（如：更换敷料或CT扫描），不一定要求建立静脉通道，Patel主张在紧急情况下可以使用骨髓或肌肉路径。在重症或大手术时必须建立中心静脉通道。

4.气道管理

（1）因面中部发育不全、口腔颌面畸形、巨舌、扁桃体与腺样体肥大及可能合并有颈椎融合（C5/C6）与短颈畸形等，故本病患儿可能为困难气道者。术前应对上呼吸道进行详细的检查与评估，对可能属困难气道者应尽量采用清醒插管，对不合作的年幼儿可采用吸入麻醉慢诱导、保留自主呼吸的条件下气管插管。只有在确认用手法面罩可确保呼吸道通畅的条件下，方可使用肌松剂插管。要注意可能合并咽喉部解剖学异常而出现喉罩插入或固定困难。Patel报道了一例患儿插入喉罩顺利，建议准备几个不同尺寸的喉罩备用。

（2）要注意随着生长发育而出现的因上呼吸道解剖学变化而引起的插管困难。这是由于下颌及咽喉不均衡发育造成，既往无气管插管困难的患者，再次手术时可能会出现插管困难。小林等报道的患儿，出生4个月后至4岁时在气管插管全身麻醉下共进行了7次各种矫形手术，均无气管插管困难，但6岁时在全身麻醉下进行第8次手术时气管插管声门显露困难。因此，在每一次手术及气管插管前均应对上呼吸道进行充分的评估。

（3）患儿常合并鼻咽腔狭窄及后鼻孔缩窄，这对婴幼儿非常危险。这是因为婴儿、尤其是新生儿是强制性经鼻呼吸者，其克服鼻腔阻力所消耗的做功量约占整个呼吸做功量的25%，鼻咽腔狭小不仅使呼吸道阻力升高、呼吸做功量增加，严重者可造成窒息。为代偿，此类患儿常采取张口呼吸，若麻醉中舌根后坠或唇齿闭合，可引起窒息。对此类患者麻醉中应严密观察，必要时可插入口咽通气道。同样道理，有作者建议本病患儿应尽量避免经鼻气管插管或插胃管。但在颌面部矫正手术中，常需经鼻气管插管以达到最佳的手术入路及手术效果。文献报道，鼻气管导管通过狭窄的鼻腔通道可损伤鼻腔组织，甚至将导管插入颅腔等其他组织内，或因鼻咽出血而不得不取消手术。目前临床有多篇报道采用各种方法以减少经鼻插管时鼻腔损伤，如：Ray报道在气管导管的远端放置红色橡胶套，Wong采用导尿管引导，而Tsukamoto在本病患儿采用胃管引导等。实施鼻插管前，应对鼻咽腔情况进行充分的检查与评估，最好进行纤维鼻咽腔镜检查后决定，亦可在纤维支气管镜引导下实施。必要时可经颏下切口插管。

5.呼吸管理　目前有关本病麻醉管理的报道均指出呼吸管理的重要性。如：Barnett回顾了61例14岁以上本病患儿麻醉经过，结果呼吸系统并发症最多，其中声门上气道梗阻最多；安中等报道了5例患儿、共计进行21次全身麻醉，认为在围麻醉期最主要问题是呼吸系统并发症，包括气道分泌物过多、误吸、肺炎、声门下水肿、喉痉挛、呼吸抑制等。Cohen等认为本病呼吸并发症频发的原因包括上、下呼吸道病变两个部分，上呼吸道病变包括前述解剖学改变及患儿常合并阻塞性睡眠呼吸暂停及严重的呼吸窘迫，部分患儿可能合并中枢性呼吸暂停综合征。Cinalli认为，新生儿期经鼻呼吸困难时大多需要包括气管切开术在内的气道干预。Sculerati回顾了251名1990年至1994年五年间在纽约大学重建和整形外科医院至少接受过一次全身麻醉的颅骨颌面异常患者的气管切开率。结果：近20%的患儿需要气管切开（47/251），其中颅缝早闭综合征者（Crouzon、Pfeiffer及Apert综合征者）的气管切开术发生率最高，为48%（28/59）；面骨发育不全综合征（Nager综合征或Treacher Collins）紧随其后，为41%（28/59）。下呼吸道病变包括气道分泌物增加、气道分泌物排出障碍、气道敏感性增加，易反复发生肺部感染及气管与喉痉挛。此外，患者可能合并气管套筒样软骨（tracheal cartilaginous sleeve，TCS）。Hockstein报道，颅缝早闭综合征常合并TCS，它与FGFR3基因异常有关。TCS多见于Pfeiffer综合征。中野等报道，在9例需要气管切开的颅缝早闭综合征患儿中，5例为TCS，其中4例为Pfeiffer综合征。而Cohen报道了2例并回顾了6例Apert综合征合并TCS的患儿，故TCS在Apert综合征中并不少见。TCS的解剖学特点是气管缺乏膜部，它可使气道扩张性消失、免疫功能下降。文献报道90%TCS合并颅缝早闭综合征患儿在2岁内死亡，其中58%为气道原因。围麻醉期应加强呼吸管理，严守无菌操作规程、充分气道吸引，术后应准备呼吸机治疗。此类患者术后同样面临着气管拔管困难的问题，在拔管前应充分评估。为防止拔管后气道梗阻及再次插管困难，Tsukamoto报道的一例患儿在第二次麻醉拔管前置入气管导管交换导管，确认患儿呼吸平稳后再拔出。另外，由于TCS多在进行气管切开时确诊，Apert综合征行气管切开时要注意选用较细的导管。

6.其他　眼球突出及不能闭眼，在面罩通气及麻醉中注意保护眼睛避免受压与损伤，应用胶布将眼睑粘贴闭合并滴人工泪液。本病无特殊禁忌的麻醉药，Barnett回顾了71例手术麻醉患儿共计使用了509种（次）各类麻醉药，无异常反应。但由于患儿常合并声门上梗阻及阻塞性睡眠呼吸暂停，应避免过度使用阿片类药物，尽可能使用区域神经阻滞技术来减少麻醉与阿片类药物的使用。大量临床报道均提示本病不属于恶性高热高危者。

（郑利民）

参考文献

[1]HOCHHOLD C，LUCKNER G，STROHMENGER U，et al.Intra-operative hypoglycemia and electrolyte imbalance in a child with Apert syndrome during craniosynostosis surgery[J].Paediatr Anaesth，2014，24：352-354.

[2]PATEL K，CHAVAN D，SAWANT P.Anesthesia management in a patient of Apert syndrome[J].Anesth Essays Res，2013，7：133-135.

[3]WONG A，SUBAR P，WITHERELL H，et al.Reducing nasopharyngeal trauma：the urethral catheter-assisted nasotracheal intubation technique[J].Anesth Prog，2011，58：26-30.

[4]TSUKAMOTO M，YOKOYAMA T.Alternative methods for nasotracheal intubation and extubation in a patient with Apert syndrome[J].Anesth Prog，2015，62：122-124.

[5]BARNETT S，MOLONEY C，BINGHAM R.Perioperative complications in children with Apert syndrome：a review of 509 anesthetics[J].Paediatr Anaesth，2011，21：72-77.