第九节　Coffin-Lowry综合征（Coffin-Lowry syndrome）

【病名】

Coffin-Lowry综合征（Coffin-Lowry syndrome），又称Coffin综合征、软手综合征（soft hands syndrome）、智障与骨软骨畸形（mental retardation with osteocartilaginous abnormalities）、智障、骨软骨畸形合并特殊容貌综合征（syndrome of mental retardation and osteocartilaginous abnormalities with peculiar facies）、Coffin-Siris-Wegienka 综合征等。

【病理与临床】

1.本病是一种罕见的以神经精神发育障碍、特征面容、身材矮小、骨骼畸形及心脏病变等为临床特征的X连锁遗传性疾病。它分别于1966年及1971年由Coffin与Lowry独立报道，Siris和Wegienka于1966年也对它进行了描述，故又称Coffin-Siris-Wegienka综合征。几篇早期的论文或教科书亦将本病称为Coffin-Siris综合征，现认为它们是两个不同的疾病，为避免本病与“Coffin-Siris综合征”混淆，现统一将其命名为“Coffin Lowry综合征”。患病率尚不清楚，一般认为约为四万至五万分之一。现已证实，本病的发病机制与位于X染色体上的RSK2（RPS6KA3）基因（Xp22.2-p22.1）变异、RPS6KA3蛋白合成障碍有关。RPS6KA3蛋白参与神经细胞内信号的传导并有调控其他基因的作用，但目前尚不清楚RPS6KA3蛋白合成减少是如何导致了本病的症状和体征。少数患者无RPS6KA3基因变异，其病因不明。由于男性（染色体46，XY）只有一条X染色体，故患者多为男性且症状较重。女性（染色体46，XX）基因携带者由于有二条X染色体，多无症状或症状较轻。

2.临床表现

（1）神经精神与身体发育迟缓，智力中至重度低下，智商仅约20左右。身材矮小，常低于正常人三个百分位，无生长激素异常。“刺激诱发性摔倒发作（stimulus-induced drop episodes，SIDEs）”是本病的重要特点（后述）。约5%患者合并癫痫。头部MRI可能合并脑室扩大、颅骨增厚等改变。

（2）面部特征：前额及眉突出，眼睑下斜，眶距宽，低鼻梁，圆鼻头，厚鼻翼及中隔，小鼻孔，小下颌，口微张，唇厚且噘起，耸立耳。患者在幼年时呈憨厚样，但随年龄增长而变得面容粗野。

（3）四肢骨骼：手大而软，末节指骨呈锥形，前臂多肉。常合并不同程度的胸廓与脊柱畸形，表现为漏斗胸、脊柱侧弯、黄韧带钙化。脊柱畸形呈进行加重，可累及整个脊柱。

（4）心血管病变：14%男性患者与5%女性患者合并心血管疾病，包括二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣病变，心肌病及主动脉与肺动脉扩张等。它是患者的重要死亡原因之一。

（5）其他：牙齿及口腔颌面异常、耳聋、眼科异常及甲状腺功能减退等内分泌功能异常。

3.诊断　根据临床表现及基因检测。

【麻醉管理】

1.麻醉前管理

（1）本病是一种病变涉及多系统器官的全身性疾病，其平均寿命较正常人显著缩短，据Hunter报道，13.5%的男性及4.5%的女性平均死亡年龄为20.5岁（13～34岁）。其主要死亡原因包括：心脏病变，弥漫性肺气肿、食物误吸、阻塞性睡眠呼吸暂停等呼吸系统并发症，进行性脊柱侧弯症，与癫痫及痉挛相关的并发症等。其中，特别要注意的是脊柱与心脏病变，患者脊柱畸形呈进行性发展，它可引起严重的呼吸循环障碍，据Rogers介绍，至少2例患者在脊柱侧弯矫正术期间死亡。麻醉前应对患者循环、呼吸（包括气道）、脊柱、神经精神，甚至内分泌功能进行仔细检查与评估，并制订详细麻醉管理方案。要注意由于患者常合并严重的智力障碍，甚至还有自伤与伤人行为，术前检查与评估难以取得患者的合作，Singh建议在其父母或照料者配合下完成。同样，在麻醉前应加强精神安抚并给予适当的镇静药，最好在其父母或照料者配合下完成麻醉诱导。

（2）防止“刺激诱发性摔倒发作（SIDEs）”。SIDAs是本病独有的临床表现，其特点是：突然的听觉或触觉等兴奋刺激诱发患者下肢出现60至80ms的无肌电活动、下肢无力而虚脱摔倒。它与癫痫发作不同，患者的意识是清楚的。其发病年龄4至17岁，平均年龄8.6岁，患病率约20%（34/170）。其原因不明。要避免惊吓。手术前后转运时要注意防止SIDAs，以防摔伤。所有的患者必须用轮椅等工具运送，不可步行。

（3）抗精神病及抗癫痫药可服用至术前，但要注意其副作用。

2.气道管理

（1）气管插管：口腔颌面畸形、颈椎病变及可能合并的继发性肥胖等，患者属困难气道者。Hirakawa复习了2篇英文文献与4篇日文文献，共计6例报道，其中三例Cormack直接喉镜声门显露分级为Ⅲ～Ⅳ级，二例Mallampati舌咽结构评分为3～4分。对此类患者最好采用清醒插管或纤维支气管镜引导下插管。但本病患者合并智力障碍，患者不合作，清醒插管几乎不可能。故其气道管理较为困难，需要较高的技巧，临床上应根据患者的具体情况采取恰当措施。Hirakawa报道一例了重度肥胖患者，因智力障碍无法进行气道评估，在丙泊酚镇静、纤支镜引导下经鼻插管。Singh给一例合并严重扩张性心肌病及脊柱与肺部病变、Mallampati舌咽结构评分为3分的14岁男孩采用七氟烷吸入麻醉下插入喉罩，他认为因该病大多数有记录的异常都局限于面部解剖学，而无喉部解剖异常，喉罩插入失败的可能性小。

（2）气管拔管：同样要注意可能术后拔管困难，在拔管前应仔细评估。Hirakawa报道的病例术后第二天拔管，因考虑到插管困难，在拔管前置入换管器，拔管后因上呼吸道分泌物多而出现呼吸道梗阻，遂经换管器重新插入气管导管。该患者在术后第8天进行了气管切开，术后11天停止呼吸机治疗。

3.呼吸管理　诸多因素可使患者呼吸功能受损，需要对患者进行仔细的呼吸管理并做好术后长时间呼吸支持治疗的准备。这些因素包括：进行性脊柱侧弯及胸廓变形导致限制性肺通气障碍及功能残气量降低、呼吸贮备功能减退，可能合并肺部感染与心脏病变，可能合并吞咽功能障碍、易发生误吸，可能合并中枢性或阻塞性睡眠呼吸暂停等。Coffin报道了二例18岁的患者，一例因心脏病变及肺部感染、一例急性食物误吸而死亡；Manouvrier-Hanu报道了一例有睡眠呼吸暂停病史的患者在下颌整形术后因气道原因而死亡。西内等特别指出，精神发育迟滞的患儿其口腔内常有大量的分泌物潴留，其原因可能与吞咽功能障碍有关。Hirakawa报道的病例术后因大量分泌物造成气道梗阻而不得不再次插管。口咽与呼吸道分泌物多似乎是先天性头部与口腔颌面病变患者的共性问题，麻醉中应勤吸引，并根据患者的心脏情况选用恰当的抗胆碱药。

4.本病无特殊禁忌的麻醉药，目前文献均未提及它属恶性高热高危者。Singh、西内等将氟化醚类挥发性麻醉剂七氟烷等用于患者未发生异常反应。但由于可能合并神经肌肉病变，应禁用琥珀胆碱。因脊柱畸形，可能合并黄韧带钙化与先天性椎管狭窄、智力障碍及不合作，不主张行椎管内麻醉。

（郑利民）

参考文献

[1]COFFIN GS.Postmortem findings in the Coffin-Lowry syndrome[J].Genet Med，2003，5：187-193.

[2]HIRAKAWA M，NISHIHARA T，NAKANISHI K，et al.Perioperative management of a patient with Coffin-Lowry syndrome complicated by severe obesity：a case report and literature review[J].Medicine（Baltimore），2017，96：e9026.

[3]HASHIGUCHI K，O'HIGASHI T，SASAI S，et al.Anesthetic management of a patient with Coffin-Lowry syndrome[J].Masui，1999，48：1027-1029.

[4]SINGH PM，BAIDYA DK，GOVINDARAJAN S，et al.Ocular surgery in a child with Coffin Lowry syndrome：anesthetic concerns[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2013，29：114-116.