第五十五节　Pfeiffer综合征（Pfeiffer syndrome）

【病名】

Pfeiffer综合征（Pfeiffer syndrome），译名斐弗综合征。又称尖头并指（趾）畸形Ⅴ型（acrocephalosyndacty type Ⅴ；ACS5，ACSV）、Noack 综合征（Noack syndrome）、颅骨-骨骼-皮肤发育不良（craniofacial-skeletal-dermatologic dysplasia）。

【病理与临床】

1.本病是一种以颅缝早闭、宽拇指（趾）为临床特征的罕见常染色体显性遗传性疾病，1964年由Pfeiffer最先报道，在活产儿中患病率约为10万分之一，欧美报道较多，亚州较少，但在日本已有数十例临床报道。其原因与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因FGFR1（染色体8p11.2-p11）和FGFR2（染色体10q26）突变引起。FGFR1与FGFR2基因在细胞分裂与成熟的相关细胞信息传导过程中起着重要的作用，基因的突变可促进发育中的骨细胞成熟，导致颅骨缝（冠状缝、人字缝、矢状缝）及拇指（趾）过早融合。

2.临床表现　短、宽拇指和大脚趾。颅缝过早融合，头颅尖短，前额高度突出如苜宿叶状头颅畸形（cloverleaf状头颅）；面部中部发育不全，颅面不对称，上颌骨发育不良和相对下颌前突，低鼻梁，眼球突出，外斜视；耳位低，外耳道狭窄及耳部感染。常伴智力发育迟缓，中脑导水管梗阻及脑积水，颅内压增加出现视觉异常，严重者出现小脑和脑干疝。可能合并内脏畸形如肾积水等。1993年Cohen将本病分为3型，其中2型与3型由于严重的神经系统损害和呼吸系统问题，早期死亡风险增加。1型是由FGFR1或FGFR2基因突变引起的，2型和3型是由FGFR2基因突变引起。

1型：“经典型”，包括短头、面中部发育不全及手指与脚趾异常，神经精神发育正常，预后较好。

2型：苜宿叶状头颅畸形、颅内压升高、手指和脚趾异常、肘关节僵硬、神经精神发育迟缓和神经并发症。

3型：与2型类似，但无苜宿叶状头颅畸形，其诊断困难。

3.主要治疗方法是手术重建，通常需要一系列的分期手术。包括婴儿期颅骨减压成形术及年长儿或成年后面中部整形手术等。

【麻醉管理】

1.临床上以颅缝早闭为主要特征的综合征很多，其中与FGFR基因相关颅缝早闭综合征有8个：Pfeiffer综合征、Apert综合征、Crouzon综合征、Beare-Stevenson综合征、Jackson-Weiss综合征、合并黑色表皮症的Crouzon综合征、Muenke综合征（与FGFR3相关的非综合征性冠状缝早闭症）、与FGFR2相关的非综合征性冠状缝早闭。此外，还有Opitz三角头畸形综合征、Saethre-Chotzen综合征、Carpenter综合征、Antley-Bixler综合征、Baller-Gerold综合征等。由于颅缝过早闭合，它们的共同表现为头颅及颌面部畸形、颅内高压与脑组织受损，其麻醉管理原则有共同之处（见“Apert综合征”）。

2.麻醉前管理的重点是对合并的全身畸形进行充分评估，尤其要注意气道、呼吸功能及可能合并先天性心脏畸形。由于外耳道闭锁可能会导致传导性听力丧失、沟通困难，加上可能合并神经精神发育迟缓，患者常不能合作，麻醉前常需要适当的镇静，但要注意患者对镇静药极为敏感，可引起严重的呼吸抑制，应尽量避免应用。在父母亲协助下进行麻醉诱导及麻醉苏醒后的管理，有时比镇静剂更为安全有效。抗癫痫药应服用至术前。

3.气管插管　要重点注意以下几点：①由于面中部（口咽腔及颌面部）畸形及可能合并颈椎融合，患者为困难气道者，应按困难气道处理；②与Apert综合征相似，患者可能合并后鼻孔闭塞或狭窄，拟经鼻气管插管者麻醉前应仔细检查评估；③部分患者可能合并Chiari畸形，应注意气管插管及头颈部操作可能导致颈髓与脑干损伤；④声门下气道狭窄较为常见，应准备稍细气管导管。

4.呼吸管理　呼吸道感染等并发症是患者主要死亡原因。Erten报道了一例1岁患儿行颅骨成形术麻醉管理经验，重点强调了呼吸管理的重要性。其主要原因包括：①上颌发育不全导致后鼻孔狭窄或闭锁，咽喉腔狭窄致阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。②胃排空障碍可导致反流及反复发生误吸。③可能合并气管套筒样软骨（tracheal cartilaginous sleeve，TCS），TCS可使气管扩张性消失并减弱其自净能力；中野报道了23例颅缝早闭（包括Pfeiffer综合征、Apert综合征、Crouzon综合征及冠状缝早闭综合征）行颅骨成形术患儿，有9例需要气管切开。其中，5例合并TCS。在5例中又有4例为Pfeiffer综合征（2例2岁左右患儿因气道出血或肺部感染死亡）。④可能合并喉头、气管、支气管软化及喉返神经麻痹等。总之，此类患者呼吸功能非常脆弱，容易发生感染、呼吸抑制，甚至窒息等并发症。围麻醉期应加强呼吸监测与管理，术后应作好呼吸机治疗的准备。有作者主张避免使用苯二氮类药物和长效阿片类药物，以预防它对呼吸的抑制及增加OSA的风险。可使用七氟烷、丙泊酚和瑞芬太尼等短效药物，以便在手术结束时能可靠地恢复气道反射和自然通气。在可能的情况下，用区域神经阻滞等局麻技术来补充全身麻醉，以减少阿片类药物的需求。

5.其他　注意眼保护、患者可能长期治疗及上肢关节挛缩屈曲致周围静脉穿刺困难、要避免增加颅内压升高的各种因素等。此外，患儿多次手术，颅骨及颌面部成形术创伤大、时间长、出血多等，其麻醉管理见相关专著及“Apert综合征”。

（郑利民）

参考文献

[1]COHEN MM JR.Pfeiffer syndrome update，clinical subtypes，and guidelines for differential diagnosis[J].Am J Med Genet，1993，45：300-307.

[2]ERTEN E，ÇEKMEN N，BILGIN F，et al.Respiratory and cranial complications during anaesthesia in Pfeiffer Syndrome[J].Brain Disord Ther，2015，4：175.

[3]HOCKSTEIN NG，MC GINN DM，ZACKAI E，et al.Tracheal anomalies in Pfeiffer syndrome[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2004，130：1298-1302.

[4]中野友明，愛場庸雅，久保武志，他.頭蓋縫合早期癒合症に認めた気管形態異常[J].日耳鼻，2008，111：623-627.