第六十九节　神经元蜡样脂褐质储积症（neuronal ceroid lipofuscinosis）

【病名】

神经元蜡样脂褐质储积症（neuronal ceroid lipofuscinosis，NCLs），又称Batten病（Batten disease）。

【病理与临床】

1.本病是一组常染色体隐性遗传性进行性神经系统退行性疾病，其共同特征为神经元内蜡样脂褐质过度堆积。从病理上看，细胞堆积的蜡样脂褐质为颗粒状的嗜锇性沉积物（granular osmophilic deposits，GRODs），它属溶酶体储积病（lysosomal storage disorders，LSDs）。 根据突变基因的不同，可影响从婴儿到成人。其总体患病率约为每10万例活产中1例，在美国大约有25 000个家庭受到NCL的影响。本病有一定的种族倾向，在某些种群并不是一个罕见疾病，在盎格鲁-撒克逊人中患病率为每12 500例活产婴儿1例。斯堪的纳维亚国家芬兰NCLs患病率最高。不同的种族及不同的分型，其患病率亦不同，如：CLN1型NCLs在芬兰患病率为1/20 000；CLN2型每10万活产中有0.46例；CLN3型在冰岛每10万活产中有7例。其病因尚不清楚，可能与CLN1至CLN14十四个不同基因中的一个或几个突变有关，基因突变致相关酶缺陷或跨膜蛋白缺乏、中枢神经系统中脂质体（脂褐素）的积累，继而造成其功能受损。

2.临床表现与分型　临床表现为中枢神经系统广泛性、渐进性功能障碍，如：进行性视力障碍与失明、神经精神障碍、肌张力及运动障碍、癫痫发作、吞咽困难等，并且可以在不同的年龄发病。本病遗传异质性导致了大约9种不同形式的NCLs，临床上将它分为9型，其中前4型最常见。

（1）CLN1 型：经典婴儿型（classic Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis，INCL），又称Santavuorid-Haltia病（综合征）。它是由于CLN1基因变异、棕榈酰蛋白硫酯酶（palmitoyl protein thioesterase 1，PPT1）溶酶体酶缺陷所致。出生后可能发育正常，大约6个月时开始出现肌张力下降、神经精神障碍、肌阵挛、癫痫发作、视力障碍，至两岁时失明，甚至植物人状态。

（2）CLN2 型：经典晚期婴儿型（classic Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis，LINCL），又称Jansky-Bielschowsky病（综合征）。它是由于CLN2突变、三肽氨基肽酶（tripeptidyl peptidase 1，TTP1）缺陷所致。儿童最初看起来正常，2～5岁发病，表现为肌肉萎缩、共济失调、言语障碍及癫痫，约75%患者癫痫发作是首发症状，常合并非癫痫性肌阵挛，运动功能与语言丧失，磁共振示渐进性脑萎缩，视力减退、失明，肢体痉挛，躯干肌张力减退，失去吞咽能力，通常在10～15岁死亡。

（3）CLN3 型：青少年型（juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis，JNCL），又称青少年型Batten-Spielmeyer-Vogt病（juvenile Batten-Spielmeyer-Vogt病）。 青少年期发病（5～15岁），主要由于CLN3突变引或其他基因突变引起的。最早症状为视力下降并持续多年，进而出现智力与认知功能下降和行为问题（易怒、暴力倾向、抑郁等）、癫痫发作、帕金森病、言语障碍、吞咽困难，可能合并心脏传导异常，约在30岁死亡。

（4）CLN4 型：成人型（classic Adult-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis，ANCL），又称Kufs病（综合征）。可能是CLN4基因变异或由多种基因突变引起，目前对CLN4基因尚不清楚。通常在30岁左右发病，临床特征包括共济失调、痴呆、渐进性肌阵挛性癫痫，但与其他型NCLs相比，通常视力影响较小。

（5）其他：CLN5-9包括芬兰晚期婴儿型（fLINCL）、捷克或印度变异型、土耳其LINCL（tLINCL）变异形等，关于本病的临床分型与基因变异等尚有诸多不明之处，详细请参考相关文献及专著。

3.诊断　诊断根据临床表现、基因检测及一些溶酶体酶的活性（如：PPT1、TPP1、CLN3、CLN5、CLN6、MFSD8、CLN8、CTSD、DNAJC5、CTSF、ATP13A2、GRN、KCTD7），一些患者则需组织活检行病理学检查。本病目前无特殊治疗方法，多为对症治疗，包括：控制癫痫发作、痉挛、帕金森症状、肌张力障碍及改善营养不良等。

【麻醉管理】

1.麻醉前管理　本病是一种广泛性的中枢神经受损性疾病，其预后极为不良，常直面死亡，有作者甚至将其称为毁灭性疾病。为控制其症状，患者可能需服用多种药物，包括抗癫痫药、中枢性肌松药、抗帕金森病药及抗精神病药等，要注意这些药物的副作用及其与麻醉用药的相互作用。为维持其治疗水平，这些药物应持续服用至术前，尤其是不要轻易停用控制肌肉痉挛与癫痫的药物，以免给术中及术后管理带来困难。同时应控制肺部感染并尽量改善患者营养状况。与其他视力障碍及认知功能障碍患者同样，其麻醉前管理与评估极为困难，术前应适当镇静并请其熟悉的照料者协助。

2.目前有关本病临床麻醉管理的报道较少。因其预后不良、较少行择期手术，麻醉多为诊断性检查或营养治疗而行胃造瘘术或为控制癫痫而行迷走神经刺激器（VNS）置入术，其麻醉管理基本原则同脑白质营养不良、Pelizaeus-Merzbacher病等广泛性中枢神经系统疾病。

（1）体温管理：文献报道，NCLs患者术中易发生低体温。Miao等观察了在全身麻醉下行MRI检查的8名INCL患儿（累计接受了31次麻醉），并与25例患有其他中枢神经系统疾病（Niemanni-Pick病、Smith-Lemlioptiz综合征、戈谢病、脑瘤、神经纤维瘤病Ⅰ型）的患儿相比。结果：INCL患儿基础体温较低，而且麻醉期间易发生低体温（体温低于35.6℃）与心动过缓。低体温不仅出现于INCL形者，亦可见于在其他型NCLs患者。如：Kako报道了一例18岁男性在全身麻醉下行迷走神经刺激器（VNS）更换术时，尽管采取了常规的保温措施，但术中体温最低仍降至到34.9℃。Yamada报道了一例14岁患者亦如此。Miao的研究还发现，INCL患儿体温节律明显紊乱，其原因可能与包括自主神经功能在内的中枢神经受损、体温调节功能障碍有关。因此，对NCLs患者应监测体温，并采取措施避免在麻醉期间发生热损失。

（2）循环管理：Miao在同一篇报道中还发现INCL患儿在麻醉中容易出现心动过缓。其中，一些心动过缓的发作与体温过低有关，而另一些与体温无关。其原因可能与自主神经受损有关，但可能还有器质性原因。Hofman等报道了三例NCLs患者的尸检结果（其中一例INCL，二例JNCL），发现其心脏组织中有颗粒状嗜锇性沉积物（GRODs）沉积、心室肥厚和扩张、心肌退行性改变、间质纤维化和脂肪变性，其中传导系统的病变更为突出，说明心脏亦参与了NCL的病理改变，而且心脏传导系统更易受累。幸运的是，Miao等报道的病例心动过缓并无明显的血流动力学恶化，而且所有的心动过缓都对抗胆碱治疗有良好的反应。除心动过缓外，患者还可能出现各种室性心律失常或传导阻滞，麻醉前应对心脏进行仔细评估，常规进行心电图检查，麻醉中加强循环管理与监测。

（3）防止痉挛及癫痫发作：请见“Rett综合征”及“Sotos综合征”。但本病痉挛与癫痫的发作更难控制，患者常服用多种药物或同时合并迷走神经刺激器（VNS）置入。Hiramori报道了一对分别为31岁和29岁的姐妹，尽管术前进行了有效的抗癫痫药物治疗，在全身麻醉后仍出现肌阵挛发作。对置入了VNS的患者，在手术前应将其关闭以避免电刀干扰，术后应尽早重新激活。

（4）呼吸管理：由于吞咽障碍、胃排空障碍与胃食管反流，容易发生误吸及呼吸道感染，应采取相应对策。咽喉及呼吸肌麻痹者术后可能需要呼吸支持治疗。此外，Pereira报道了二例患者，其中一例20岁女孩合并张口受限、气管插管困难。置入VNS患者可能出现喉返神经麻痹，甚至上呼吸道梗阻，麻醉前应对上呼吸道进行评估。

（5）肌松药的应用同其他中枢神经系统疾病，禁用琥珀胆碱。非去极化肌松药的应用亦有争议，为避免长时间的肌松作用对呼吸的抑制，有作者甚至采用不用肌松药插管全身麻醉（如：Yamada），但大部分作者认为在肌松监测、备有拮抗剂舒更葡糖条件下，应用小剂量维库溴铵或罗库溴铵是安全的。

3.其他　Pelizaeus-Merzbacher病相似，由于中枢神经系统广泛性病变，其脑电麻醉深度监测可信度下降。Hiramori报道的二例患者术中BIS值大幅波动，这给麻醉深度的判断带来困惑。此类患者麻醉深度应结合其他指标综合判断。

（郑利民）

参考文献

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