一、生长因子蛋白质类药物

生长因子是细胞分泌的一类可调节细胞功能的生物活性多肽，由具有特定序列的多个氨基酸组成，通过传递信号来调节细胞的活动。同种生长因子对不同类型细胞的分裂、分化、迁移和基因表达既可促进也可抑制，如转化生长因子对成纤维细胞具有促进作用而对角质细胞却具有抑制作用。生长因子具有以下特点：稳定性相对较差，在体内的半衰期很短；分配系数较低、内扩散性较差，且不易通过生物膜；带电性不同，生长因子易和聚电解质在静电作用下形成聚电解质复合物。

设计外源性载体的最佳方法就是仿生，即模拟细胞、ECM（细胞外基质）及生长因子之间的多重作用机制，由生物相容性良好的生物材料制备成与天然ECM分子的结构与功能相似的载体基质对生长因子进行控制释放，载体的仿生化要求主要从以下几方面考虑：①载体应具有适宜的结合位点与生长因子进行复合使生长因子固定于载体上，且在载体植入体内的过程中，生长因子可稳定存在而保持活性；②载体植入体内后，应能屏蔽特异酶或其他物质对生长因子的降解，同时载体对其特异降解作用能及时产生响应，以便在有效时间内及时释放生长因子且发挥活性；③生长因子、ECM之间存在协同和拮抗作用，新型载体应能与生长因子产生协同效应，并可实现对二重及多重生长因子的级联控制释放，有效发挥生长因子间的协同作用，以达到按体内自然状态促进组织再生的作用；④由于各种组织形成过程的复杂性，载体应能对生长因子进行缓慢而持续的释放，以防止生长因子速释，给细胞、组织生长带来的负面效应，要求生长因子尽量按所需生物剂量释放以便与组织生长同步。利用仿生化方法寻求新型控制载体是生长因子控制释放载体研究的有效途径。

近年来，由于生长因子作为蛋白质类药物在临床应用的日益广泛，以蛋白质类药物为主体的生物医药产业也渐渐成为了21世纪的朝阳产业，最近几年，西方国家主要跨国医药企业都正在向生物医药方向转型。美国FDA已批准基因重组人生长激素、干扰素和白介素等上百种蛋白质类药物上市。我国生物医药技术的研究和开发起步虽然较晚，但发展速度较快，已有20多种基因工程药物和基因工程疫苗上市，进入临床研究的生物新药已达150多个。目前正在研究和应用的蛋白质类药物的治疗领域已经涉足200多种疾病，并且绝大多数蛋白质类药物都是与影响广大人民健康的癌症、传染性疾病、神经性疾病和心血管疾病等高发性重大疾病的治疗相关。

蛋白质药物主要有蛋白质激素、干扰素、血浆蛋白质、蛋白质类生长调节因子、神经营养因子、黏蛋白、胶原蛋白、碱性蛋白、蛋白酶抑制剂、植物凝集素、白介素和集落刺激因子等。蛋白质药物由于具有作用专一、高效等特点，对人类健康发挥着重要作用，其原料有动植物细胞和微生物细胞等非人体来源。若将非人体来源的药物蛋白通过静脉注射常刺激机体的免疫系统产生特异性免疫应答，生成对该种蛋白的抗体；继续注射该种蛋白后就会产生过敏反应。即使不产生过敏反应，免疫应答也会导致蛋白质失活或加快蛋白质的代谢，从而降低药物蛋白的疗效。蛋白药物的疗效不仅取决于蛋白质特定的化学结构，还取决于其特定的空间结构，因此可以通过基因工程、化学修饰等手段对部分或全部缺陷进行弥补，其中化学修饰以其灵活多样、简便易行的优点得到了较为广泛的应用。

与小分子药物相比，蛋白质类药物具有高活性、高特异性、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用等特点。但是，蛋白质类药物的免疫原性和肾的清除作用等因素大大降低了蛋白质类药物的安全性和利用效率。同时由于人体内环境复杂，蛋白酶、人体免疫响应以及氧化环境等都会降低蛋白质类药物的生物活性。事实上，微小的pH、离子强度或温度的变化都可能导致蛋白质的表面电荷、体积大小、内部结构发生变化，从而影响其热稳定性、溶解能力等变化，甚至引起蛋白质类药物降解并失去生物活性。至今，大多数蛋白质类药物在临床使用中仍局限于静脉、皮下和肌内注射等侵入式给药方式。但这些侵入式的给药方式也带来了一系列问题，从而限制了其在临床上的广泛应用：第一，药物在血液中的半衰期短，利用效率低，需要高频率地重复注射昂贵的蛋白质类药物；第二，蛋白质类药物生产工艺复杂，注射剂型的生产条件更加苛刻，需要严格控制热源、内毒素等指标，从而使药物制剂成本很高；第三，药物的储运条件苛刻，储运成本高；第四，注射剂型在临床使用中不方便，且易于传染疾病。

目前，对蛋白质类药物进行修饰是改善蛋白质药物安全性和利用效率的主要手段。蛋白质的修饰方法主要有人为介入的生物修饰和化学修饰两种方法。前一种方法通过蛋白质合成过程中的结构改变来实现，往往通过基因工程定点突变技术改变氨基酸序列或以非天然氨基酸取代其类似天然氨基酸来改造蛋白质结构；后一种方法发生在翻译后，主要通过对蛋白质分子侧链上巯基、氨基和羧基等进行接枝达到修饰的目的。目前，因第二种修饰方法较为直接，且修饰后蛋白质生物功能改变较小而受到生物医用高分子领域的深入研究，常用的修饰材料包括合成高分子、天然多糖、磷脂等，并以聚乙二醇（PEG）修饰蛋白质类药物的研究最为成熟和广泛。