第三节　癌痛的病理生理机制

虽然癌痛的原因及类型多种多样，但癌痛的病理生理机制主要包括伤害感受性和神经病理性两方面机制。

一、伤害感受性机制

伤害感受性疼痛传导通路主要由伤害感受器、初级传入神经纤维（Aδ和C纤维）、背根神经节（一级神经元胞体）、脊髓背角（二级神经元胞体）、脊髓传导束（脊髓丘脑束和脊髓网状束等）以及丘脑（感觉通路的最后中转站）、中脑水管周围灰质（脑干下行性抑制系统主要起点）和大脑皮质等中枢核团组成。

伤害感受器是感觉传入神经纤维的末端结构，具有转导和传输功能。不同的传入纤维，其伤害感受器对不同刺激的敏感性亦不相同。有髓Aδ纤维的伤害感受器几乎只对机械伤害性刺激产生反应，其传导速度快，主要传导尖锐性刺痛。无髓C纤维的伤害感受器可以感受多种刺激模式，它对机械、热和化学伤害性刺激均能产生反应，其传导速度较慢，主要传导钝痛、灼痛或酸痛。痛觉信号经Aδ纤维和C纤维传递进入同侧脊索，突触释放兴奋性神经递质（谷氨酸、P物质）激活脊髓背角神经元（二级传入神经元和广动力范围神经元），通过脊髓丘脑束（传递疼痛精确感知与定位疼痛）、脊髓-网状-丘脑通路（传递强烈情绪反应和内脏活动）、脊髓脑桥臂旁核通路（传递情感、认知和情绪反应）、脊髓背柱通路（传递内脏痛）等上行投射至丘脑相关核团（三级神经元），再投射至顶叶的皮质感觉区，通过中枢整合形成痛感觉、痛情绪和其他中枢反应（包括神经内分泌、骨骼肌肉、循环呼吸等多系统反应）。随着伤害性刺激的传入，可相继激活中脑水管周围灰质、延髓头端腹内侧核群（中缝大核及邻近的网状结构）以及脑桥背外侧网状结构（蓝斑核群和Kolliker-Fuse核）的下行神经元，沿脊髓背外侧束下行，通过释放5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、阿片肽和γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）、对延髓和背角伤害性信息的传入产生抑制/易化的双重调节。生理状态下，抑制调节占主导，易化作用被其覆盖；神经病理性状态下，抑制作用减弱，而易化作用增强。

癌症导致躯体痛、骨癌痛及内脏痛都以伤害感受性疼痛为主要特征，其痛觉传导通路的结构和功能均保持完整，而在伤害性刺激的产生、感知、传导和调节机制方面仍有较大差别，因此临床表现和治疗策略也会不同。以下将分别论述。

（一）躯体痛机制

肿瘤可通过各种途径造成组织损伤，激活伤害性感受器。肿瘤膨胀性生长，对周围组织产生机械压迫，从而激活机械性伤害感受器；肿瘤呈浸润性增长，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内，导致组织缺血坏死，细胞崩解，以及继发的炎症反应，释放5-HT、缓激肽、前列腺素等致痛介质，激活并敏化伤害性感受器；肿瘤细胞表面抗原的表达，可激活人体细胞免疫，包括T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞，释放肿瘤坏死因子等细胞毒性因子，介导肿瘤细胞崩解和凋亡，释放钾离子、氢离子、细胞因子、蛋白质分解酶等大量致痛介质，激活并敏化伤害性感受器。

如果抗癌治疗无效或效果不理想，肿瘤导致的组织损伤长期存在，伤害感受器的激活、敏化，以及伤害感受刺激的持续传入，会进一步导致感觉神经系统的损害和功能障碍，产生神经病性疼痛。

（二）骨癌痛机制

肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、甲状腺癌均易发生骨转移，其中甲状腺癌尤甚。利用相对成熟的骨癌痛动物模型，目前对骨癌痛的机制研究相对深入。

骨膜、骨皮质、骨髓中均含有Aβ、Aδ和C纤维以及一些交感纤维，这构成了骨癌痛伤害感受性机制的解剖学基础。正常人体骨骼，成骨细胞的骨合成与破骨细胞的骨溶解处于平衡状态。肿瘤细胞可分泌或诱导成骨细胞、基质细胞增加分泌核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL），并与破骨细胞前体细胞表面的核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK）结合，刺激破骨细胞的增殖和活化，产生骨溶解［21］。大量研究表明，破骨细胞介导的骨溶解，是导致骨癌痛的重要因素［22］。临床上，给予双膦酸盐类药物抑制破骨细胞活性，可一定程度上缓解骨癌痛。此外，骨肿瘤细胞也可分泌前列腺素、神经生长因子、内皮素等致痛介质，刺激并激活伤害性感受器引起疼痛。在破骨细胞介导的骨吸收中，RANKL的增加不仅可导致骨退化，也伴有局部酸中毒，H+可激活初级感觉神经元上的瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanillic-1，TRPV1）阳离子通道和酸敏感性离子通道3（acid sensing ion channel 3，ASIC3），从而引起痛觉过敏［23］。

骨癌痛的发病机制复杂，在骨癌痛发展的过程中，交互存在着肿瘤牵张骨膜、肿瘤压迫周围组织、炎性介质释放、神经损伤及其他组织损伤等病理变化，同时肿瘤导致的骨质破坏和局部缺血、缺氧，形成病灶周围复杂而独特的微环境，使得伤害性刺激传入信息增加，可导致疼痛更加剧烈。

（三）内脏痛机制

癌性内脏痛有其自身特点。一方面内脏痛觉感受器的分布较躯体稀疏得多；另一方面内脏感觉传入途径比较弥散，一个脏器的痛觉传入纤维可以经过几个脊髓节段传入中枢，而一根脊神经又可包含几个脏器的传入纤维，如胃感觉传入到脊髓的节段在胸6～胸9，与肝、胆、胰、脾和十二指肠等脏器的传入节段相重叠。因此内脏疼痛不同于躯体痛，表现为定位模糊的钝痛。此外，内脏痛觉信号与躯体痛觉传入纤维在脊髓层面发生汇聚可在体表特定区域出现牵涉痛；内脏痛传导通路与自主神经反应的通路之间亦存在密切联系，因此内脏痛常伴有恶心、呕吐、心血管、呼吸系统以及情绪方面的变化。

内脏的痛觉感受器对机械性牵拉、痉挛、缺血和炎症等刺激敏感，因此癌性内脏痛大多由肿瘤占位压迫、空腔脏器梗阻或实质性器官包膜牵拉，以及继发的炎症和功能障碍所致，大部分癌性内脏痛有着较明显的共同特征［24-26］：早期，未形成空腔脏器梗阻或实质性脏器包膜牵拉时，仅表现为轻度定位不清的钝痛甚至无痛；中晚期，形成梗阻、压迫甚至出现其他并发症时，会表现为剧痛，而且随着肿瘤的增大，疼痛日益剧烈。例如，肝肿瘤生长迅速时，肝包膜受到较大张力，便可出现右上腹剧烈胀痛。子宫癌、卵巢癌压迫和侵犯输尿管也可引起难忍的绞痛。胆囊癌、胰腺癌造成胆道梗阻，引起剧烈上腹痛。颅内肿瘤造成颅内压增高引起头痛。

二、神经病理性机制

神经病理性癌痛（neuropathic cancer pain，NCP）是癌痛的常见类型。NCP患者还可同时出现运动障碍、深感觉丧失、本体感觉丧失、肠蠕动障碍、膀胱功能障碍、瞳孔运动异常和直立性低血压等伴随症状，尽管它们不产生疼痛，却可以严重损害患者的躯体功能，甚至影响到穿衣、梳头等日常最基本的生活能力，极大地降低患者的生活质量［27］。

NCP源自于外周或中枢感觉神经系统的物理或化学损伤。肿瘤压迫、直接侵犯神经结构以及肿瘤微环境产生的缺氧引起的直接神经损伤会形成NCP；细胞毒性因子和炎性介质的大量释放，诱发神经性炎症，进而导致神经损伤和NCP形成。NCP可分为周围性NCP和中枢性NCP［27，28］。周围性NCP可以由肿瘤直接对外周神经浸润和压迫引起，也可以间接由治疗所引起，如放疗、化疗等。中枢性NCP则多由于肿瘤对中枢神经系统的直接侵蚀和破坏引起。

NCP的病因和机制非常复杂，涉及肿瘤或肿瘤治疗导致痛觉传导通路的解剖结构改变和功能受损。NCP可能的机制主要包括外周机制和中枢机制，外周机制包括炎性介质介导的外周敏化、传入神经异常兴奋和异位放电、交感神经兴奋的维持等；中枢机制包括脊髓及脊髓上神经元兴奋性异常、突触传递增强，表现为神经元的阈值降低、反应性增高、兴奋性感受野扩大，以及下行抑制/易化系统失衡和中枢神经系统可塑性变化等［29］。

在NCP形成的过程中，肿瘤细胞、免疫细胞、坏死组织等会分泌或释放肿瘤坏死因子、神经生长因子、缓激肽、前列腺素、5-HT、腺苷（ATP）、钾离子、氢离子、NO、白介素、神经肽等，这些疼痛介质可使伤害感受器发生敏化，放大其传入的伤害性信息，同时多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生，包括钙离子通道、钠离子通道、氯离子通道、钾离子通道等。神经损伤后，传入神经纤维脊髓后角突触前膜钙离子通道上的α2-δ亚单位高表达，钙离子通道异常开放，钙离子内流增加，兴奋性神经递质谷氨酸释放增加，导致背角神经元（包括伤害性传入神经元和广动力神经元）过度兴奋，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏。感觉传递随后通过P物质、降钙素基因相关肽、胺类物质（谷氨酸和天冬氨酸）等进行调节［30］，其中N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体和α-氨基羟甲基异唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPA）受体的激活参与了中枢敏化的形成和疼痛促发过程，如痛觉过敏、异常疼痛（非疼痛性刺激造成的疼痛）和疼痛持续状态。

癌痛既不是伤害性疼痛或神经病理性疼痛的其中一种，晚期癌痛常表现为混合性疼痛，也不是这两种慢性痛的简单叠加，而是机制复杂且独特的慢性疼痛状态。同一肿瘤患者在疾病的不同阶段，这些机制相互影响、相互转化，难以完全区分。

（王　昆　金　毅）