第二节 脑卒中的内科治疗和人群预防现状
一、脑卒中的超急性期/急性期诊疗现状
1.绿色通道和血管再通诊治
我国三级医院和部分二级医院均建立了急诊脑卒中绿色通道。国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会2019 年度报告显示，2018 年年底，全国共有脑卒中筛查防治基地医院327家，83%的基地医院开通了绿色通道。具备随时溶栓能力的基地医院267 家。急诊静脉溶栓数量快速增长，较2017 年增长了78%。2018 年度，全国高级脑卒中中心280 家，静脉溶栓例数43 486 例（rt-PA/尿激酶），其中尿激酶溶栓7 282 例，占16.7%，入院到给药的时间（door to needle time，DNT）中位数为48 分钟。血管内介入再通技术包括：动脉溶栓、血管内机械取栓、导管吸栓、支架置入等。2018 年度急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的血管内介入再通技术开展例数较2017 年明显增加，共完成14 535 例，其中桥接例数4 415 例，占30.4%。
2.多模态CT/MRI 的应用
大多数医院急诊均配备了“一站式”多模态CT，少数医院配备了多模态MRI。目前应用广泛，方便快捷，这对尽快明确诊断、确定是否取栓/介入/手术治疗提供了精准诊疗。多模态CT 由常规CT 扫描（noncontrast CT，NCCT）、CT 灌注（CT perfusion，CTP）及CT 动脉造影（CT angiography，CTA）组成。NCCT 可以鉴别是否有出血；CTA 可以鉴别是否有动脉瘤或大血管闭塞；CTP可以提供脑血流灌注情况、是否存在半暗带、侧支循环、血脑屏障完整性等信息，为进一步制订诊疗方案、预后判断奠定基础。
3.rt-PA、尿激酶
是目前恢复血流再通的主要药物。rt-PA 用于静脉溶栓的时间窗为4.5 小时，尿激酶时间窗为6 小时，使用时需排除静脉溶栓的禁忌证。于2007 年启动的《中国国家卒中登记》（the Chinese National Stroke Registry）纳入了132 家国内大型医院的脑卒中管理信息，2015 年报道，21.5%的急性脑卒中患者在3 小时内被送达急诊部，12.6%的患者接受了溶栓治疗，1.6%的患者接受了静脉内rt-PA。从脑卒中发生到接受静脉治疗的中位时间为180 分钟，DNT 的中位时间为116 分钟，影像检查到治疗的中位时间为90分钟。2018 年大大改进。但乡村地区的非大型医院治疗情况有待调查统计。不同患者接受静脉rt-PA 治疗机会有差异，年轻、送急诊更及时、高收入和高学历的患者接受rt-PA 治疗的概率更大。我国近年来使用静脉内rt-PA 进行溶栓治疗的势头越发明显。有些医院单用静脉内rt-PA 治疗了8 000 余例患者。尿激酶获批后在县级医院中已普遍使用。早在2013 年，我国就已经采用多模态成像技术指导超过6 小时的AIS 患者静脉rt-PA 治疗。2018 年，有研究将我国的缺血性脑卒中患者特征和护理质量进行了国际比较，分析纳入了《中国国家卒中登记》19 604 例急性缺血性脑卒中患者和《美国脑卒中登记》194 876 例患者。结果显示，我国在减少就诊延迟、提高溶栓治疗率等方面仍有较大的待提升空间。2019 年，一项研究比较了国内急性缺血性脑卒中护理的区域发展差异，发现我国东部地区在控制DNT 时间、增加rt-PA 治疗率方面要优于西部地区。
4.抗血小板治疗
抗血小板药物主要包括血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林、P2Y12 受体拮抗剂噻吩吡啶（氯吡格雷、普拉格雷）和非噻吩吡啶类（替格瑞洛）及糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂阿昔单抗和替罗非班，以及磷酸二酯酶抑制剂（如双嘧达莫和西洛他唑）。目前我国主要应用的药物为阿司匹林、氯吡格雷，取栓和介入治疗后常短期静脉使用替罗非班。原则上，溶栓后24 小时应用抗血小板药物；非溶栓患者，24 小时内应用单一抗血小板药物。我国王拥军教授主导的CHANCE 研究（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）显示，对于症状发作后24 小时内轻型缺血性脑卒中和TIA 患者，阿司匹林和氯吡格雷21 天的双重抗血小板治疗优于单独使用阿司匹林，可在90 天内降低脑卒中复发的风险，且不增加出血风险。其后，美国的POINT 试验（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke）进一步证实了CHANCE 研究的有效结论，但同时也指出，双重抗血小板药物治疗如果使用超过21 天会有很大的出血风险。CHANCE 研究更新了欧美和中国的有关缺血性脑卒中急性期诊疗指南。
5.抗血小板药物治疗具有个体差异性
有报道，5%～45%的患者服用阿司匹林无效、4%～30%的患者服用氯吡格雷无效，即药物抵抗问题，而且抗血小板药物副作用出血事件风险比例为0.02%～0.23%，值得关注。中国人CYP2C19*2、CYP2C19*3 基因型（基因变异）超过50%，酶功能低下较普遍，容易出现氯吡格雷抵抗，脑卒中复发风险高。联合药物基因组学和血小板功能试验可以帮助临床选择药物，尚需要多中心临床研究证据。
6.抗凝治疗
抗凝治疗药物可选用普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂、凝血酶抑制剂（如阿加曲班）等，但指南并不推荐普遍采取急性期抗凝治疗，仅在特殊人群中谨慎实施。
7.其他治疗
降纤治疗方面，降纤酶、巴曲酶等药物在国内有应用。在神经保护的药物治疗方面，根据2009 年4 月在《中华神经科杂志》发表的中国脑卒中医疗质量评估（The China Quality Evaluation of Stroke Care and Treatment，China QUEST）显示，静脉用神经保护剂治疗，包括依达拉奉、神经节苷脂、小牛脑糖苷肌肽注射液、马来酸桂哌齐特注射液、吡拉西坦注射液、胞磷胆碱和其他神经保护剂被用于临床实践。此外，包括中成药在内的传统医药也在探索实践之中。
二、脑卒中的人群预防现状
尽管在过去20 年中，尤其在国家卫生健康委脑卒中防治工程委员会的大力推动下，脑卒中的临床诊治技术和疗效取得了较大的进步及提高，但由于不同程度的后遗症，影响患者的工作和日常活动能力，同时医疗费用不断增加，脑卒中的一级预防和二级预防仍然是降低其负担的有效方法。在此将对缺血性脑卒中预防现状进行概述。
一级预防是指危险因素的防控。脑卒中的危险因素分为不可干预和可干预的危险因素，不可干预的危险因素包括年龄、性别、种族、遗传因素、出生体重等；可干预的危险因素包括高血压、吸烟、糖尿病、心房颤动、其他心脏病、血脂异常、无症状性颈动脉狭窄、饮食和营养、缺乏身体活动、超重与肥胖、代谢综合征、饮酒、高同型半胱氨酸血症、口服避孕药、绝经后激素治疗、睡眠呼吸暂停、高凝状态、药物滥用、炎症和感染、偏头痛等，其中高血压是脑卒中最重要的危险因素。针对可干预性危险因素采取的措施是一级预防的主要内容。2002—2012 年大多数危险因素发生率都有所上升，2016 年中国慢性病前瞻性队列调查研究数据显示，高血压患病率随年龄增长而增加（从35～39 岁的12.6%增加到70～74 岁的58.4%）。在性别差异方面，相对低年龄时，男性的高血压患病率高于女性（35～39 岁，男性17.9%，女性8.8%）；相对高年龄时，女性高血压患病率则略高于男性（70～74 岁，女性60.2%，男性56.2%）。我们开展了针对脑卒中的公众教育和一级预防倡议，取得了一定的成功，从2002—2012 年，高血压的知晓率、治疗率和控制率分别提高了16.3%、16.4%和7.7%，糖尿病的知晓率、治疗率和控制率也分别上升了36.1%、33.4%和30.6%。从1996—2012 年，烟草使用量下降了7.2%。
此外，阿司匹林在脑卒中一级预防中的应用仍然存在争议，主要原则为确保获益大于风险。脑卒中首次发病风险评估与预警也是一级预防的重要内容，有利于建立个体化的预防策略。现有的脑卒中首次风险评估工具包括缺血性心血管病10 年发病危险度评估表、中国多省市队列研究评估量表、中国脑卒中终生风险评估量表、脑血管功能积分、China-PAR 风险预测模型。
①对于动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）高风险（10 年风险＞10%）且出血风险低的人群，可考虑使用小剂量阿司匹林（75～100mg/d）进行脑血管病的一级预防（Ⅲ级推荐，A 级证据）。使用阿司匹林时，应充分评估出血风险，权衡利弊，进行个体化选择。②对于治疗获益可能超过出血风险的女性高危患者，可以考虑使用阿司匹林（100mg/隔日）进行脑卒中的一级预防（Ⅲ级推荐，B 级证据）。③可以考虑阿司匹林用于预防慢性肾病患者［eGFR＜45ml/（min·1.73m2）］首次脑卒中的发生（Ⅲ级推荐，C 级证据）。但这一建议并不适用于严重肾病患者［4期或5期，eGFR＜30ml/（min·1.73m2）］（Ⅲ级推荐，C 级证据）。④不推荐在ASCVD 中低风险（10 年风险＜10%）的人群中使用阿司匹林预防首次脑卒中的发生（A 级证据）。⑤不推荐70 岁以上老年人使用阿司匹林预防首次脑卒中的发生（B 级证据）。
脑卒中的二级预防是减少复发和死亡的重要手段，针对脑卒中危险因素的干预仍然是二级预防的重要内容。抗血小板治疗能显著降低既往缺血性脑卒中或TIA 患者严重血管事件的发生风险。CHANCE 试验显示，对于轻度脑卒中和短暂性脑缺血发作的患者，为期21 天的氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗是症状出现后24 小时内的最佳抗血小板策略。研究发现氯吡格雷在预防脑卒中复发方面与阿司匹林同样有效。然而，氯吡格雷组的死亡率明显高于阿司匹林组。其他抗血小板药物包括阿司匹林和双嘧达莫复方制剂、噻氯匹定。目前，我国对伴有心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中或TIA 患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件。2007—2012 年，脑卒中二级预防的总体质量大幅提高，然而，心房颤动的抗凝率没有明显改善（2007—2008 年为19.7%，2012—2013 年为21%）。2017 年一项研究结果提示，1999—2014 年，中国人群心房颤动相关缺血性脑卒中的发病率至少增长了2.5 倍，其中大部分发病患者未接受抗凝治疗。针对症状性大动脉粥样硬化性缺血性脑卒中或TIA 患者，可以采用非药物治疗减少复发和死亡。
然而，中国对循证建议和临床实践的依从性仍然远远低于美国等发达国家。研究发现，中国和美国在3小时内使用溶栓剂（18.3% vs.83.6%）、DNT 时间≤60分钟（14.6% vs. 48.0%）、深静脉血栓预防（65.0% vs.97.8%）、心房颤动抗凝（21.0% vs. 94.4%）、脂质治疗（66.3% vs. 95.8%）和康复评估（58.8% vs. 97.4%）方面存在较大差距。
从以上几个方面观察我国缺血性脑卒中的一、二级预防情况发现，不仅需要加强患者健康教育，普及一级预防理念；也要使参与脑卒中预防工作的广大医师改变观念，重视二级预防的规范化，认真理解指南，将指南推荐的预防措施与临床实践密切联系起来。