第一节　消化系统肿瘤药物治疗的基本概念及注意事项

一、药物治疗的基本概念

（一）新辅助化疗或放化疗

新辅助化疗是指对临床表现为局限性的、可以采用手术切除的肿瘤，在手术前先化疗，目的在于尽可能地控制原发病灶，使局部肿瘤缩小、降期，增加手术根治切除的概率或减少手术造成的损伤，从而尽可能地保留正常器官的功能。同时，新辅助化疗还可以早期杀灭可能存在的微小转移灶，降低手术后复发转移的风险，延长患者的生存时间。新辅助化疗常常与放疗联合或作为放疗的增敏剂，形成新辅助放化疗，进一步提高疗效。目前，新辅助化疗或放化疗已广泛用于消化系统肿瘤的治疗，可显著增加手术R0切除率以及器官保全率，改善患者的预后及生活质量，部分患者在新辅助化疗后甚至达到病理学完全缓解。

（二）辅助化疗

辅助化疗是在有效的局部治疗（根治性手术或放疗）后采用的化疗，是肿瘤根治性治疗的重要组成部分，其目的是针对可能存在的微小转移灶，尽可能地降低或延缓复发转移的风险。大量研究显示，许多肿瘤在根治性手术（或放疗）前已经存在超出局部治疗范围之外的微小转移灶，这也是局部治疗后肿瘤复发转移的重要原因。原发灶去除后，残余的肿瘤细胞生长加速，生长比率增高，对化疗药物的敏感性也随之增加；且肿瘤体积更小，更易被杀灭，治愈的可能性增加。消化系统肿瘤对化疗药物的敏感性相对较高，辅助化疗的价值也得到高级别的循证医学证据的支持。临床上，必须根据不同肿瘤的部位、病理分型、分期以及患者的全身情况，在根治性局部治疗后尽早制订相应的方案进行辅助化疗，以尽可能地提高治愈率。消化系统肿瘤辅助化疗一般为4~6个周期，时间为半年左右，具体视不同的肿瘤和术前治疗情况而定。

（三）姑息性化疗

由于大部分消化系统肿瘤早期症状不明显，诊断困难，超过50%的消化系统肿瘤就诊时已经是相对晚期。例如约50%的初诊的食管癌患者已有远处转移，失去手术根治性治疗的机会，有时即使是早期病变，辅助化疗疗效仍没有达到人们期望的理想水平，术后复发率也相对较高。对此类初诊无手术指征的晚期患者或术后复发和/或转移的患者，姑息性化疗是主要治疗手段，其主要目的是有效控制肿瘤引起的症状，改善患者的生活质量，减轻患者的痛苦，并尽可能延长生存时间。姑息性化疗应避免治疗过度而使患者的生活质量下降。除全身性化疗外，还有选择性动脉化疗及针对癌性胸腔积液、腹水的浆膜腔内灌注化疗。

（四）靶向治疗

靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号转导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转肿瘤的恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式，具有靶向性、特异性及低毒等特点。晚期消化系统肿瘤如胃癌HER2（+）［4］、结直肠癌RAS/RAF（mut-/+）［5］、胃肠间质瘤［6］、肝癌［7］等均有靶向药物获批，明显改善了患者的生存时间和生活质量。

（五）免疫治疗

免疫治疗近年呈飞速发展的趋势，目前已经改变恶性肿瘤治疗的格局。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）是免疫治疗的典型代表，ICIs通过调整机体的免疫系统功能，打破肿瘤细胞免疫逃逸机制，使T细胞活化而达到杀死肿瘤细胞的目的。目前免疫检查点抑制剂的抑制作用主要是阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡因子-1（PD-1）或PD-1配体（PD-L1）的单克隆抗体。免疫检查点抑制剂在消化系统肿瘤的治疗中刚刚起步，但越来越多的研究证明其有效性。例如纳武利尤单抗治疗肝癌［8］以及帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性食管癌［9］、胃癌［10］和错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）结直肠癌［11］都取得不错的疗效，国内研发的PD-1或PD-L1单抗的初步临床研究也显示出很好的前景。随着ICIs在消化系统肿瘤治疗中的深入研究，发现ICIs联合化疗、抗血管生成靶向药物等也有增效作用。

（六）维持治疗

维持治疗是指晚期肿瘤一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。目的是延长患者的无进展生存时间（progression-free survival, PFS），减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者的生活质量。例如晚期结直肠癌一线治疗后维持治疗可延长患者的PFS［12］。

（七）支持治疗

肿瘤的支持治疗是在综合医护模式的基础上采取康复、护理、营养和姑息性治疗等综合措施，旨在最大限度地减少肿瘤及其治疗过程中所出现的疼痛、毒副作用以及各种并发症对患者造成的身心痛苦，尽可能地保证患者具有较高的生活质量。随着肿瘤医学的发展，支持治疗应作为肿瘤治疗目标的一部分，成为一种积极的、可供选择的人性化治疗策略，贯穿于癌症患者诊疗的全过程，而不仅限于终末期。消化系统肿瘤因其原发病的影响，多数患者的消化或吸收功能下降。同时，患者的营养状况或体质一般较差，对化疗药物的耐受性更可能受到影响。因此，胃肠道肿瘤患者的支持治疗尤显重要。

二、药物治疗的基本知识

近年来，随着新的抗癌药的不断上市以及治疗方案的不断改进，药物治疗在肿瘤治疗中的地位也日益提高。药物治疗从半个多世纪前在姑息性肿瘤治疗中起步，到如今已成为肿瘤综合治疗中的主要手段。临床上，取得良好化疗疗效的前提是制订合理的化疗方案，包括用药时机、药物选择和配伍、剂量、疗程、间隔时间等。合理使用抗癌药涉及药物的药理作用及其代谢动力学、肿瘤的生物学特征、肿瘤细胞的增殖动力学、患者的病期和身体状况等多个方面的因素。合理应用细胞毒性药物应考虑药物治疗的适应证和禁忌证、化疗方案的基本组成、常用化疗方案的由来、标准化方案的规范应用，以及化疗方案或药物调整的基本原则。

（一）药物治疗的适应证和禁忌证

1.适应证

（1）已无手术和放疗指征的播散性晚期消化系统肿瘤，或术后和/或放疗后复发、转移的患者，作为化疗和/或靶向治疗/免疫治疗的首选对象。

（2）手术切除和/或局部放疗后的辅助化疗和/或术前新辅助化疗。

（3）对全身性化疗疗效较差，但可通过特殊给药途径或特殊给药方法获得较好疗效的患者，如肝细胞原发性细胞肝癌及癌性胸腔积液、腹水和心包积液者，可采用肝动脉给药或浆膜腔内给药。

（4）身体状况良好、各重要脏器功能基本正常、无对药物过敏史的患者，患者及家属知情同意。

2.禁忌证

（1）一般情况差，年老体弱，KPS（Karnofsky performance status）评分<50分，心肺功能严重不全，无法耐受化疗者。

（2）骨髓造血功能差，严重贫血，白细胞计数低于2.0×109/L，或血小板计数低于50×109/L者（骨髓转移者引起的异常不属于此限制）。

（3）肝、肾功能明显异常者。

（4）以往做过多程化疗、大面积放疗，高龄，骨髓转移，严重感染，肾上腺皮质功能不全，有严重并发症等患者应慎用或不用化疗。

（5）消化系统有穿孔倾向者。

（6）精神病患者或不能充分配合者。

（7）孕妇。

（8）过敏体质患者应慎用，对所用的化疗药物过敏者应禁用。

（9）肿瘤原发部位活动性出血或全身存在严重出血倾向者。

（10）活动性或已知的自身免疫病、间质性肺病、非感染性肺炎患者禁用ICIs免疫治疗。

（二）化疗方案组成的基本原则

1.单药化疗有效者，优先考虑高效的药物。

2.联合化疗时，构成方案的各药应该是单独使用时证明对该种肿瘤有效的化疗药物。

3.尽量选择作用机制和耐药机制不同、作用时相各异的药物组成联合化疗方案，以便于更好地发挥协同作用。

4.尽可能地选择毒性反应不同的药物联合，以免毒副作用叠加。

5.所设计的联合化疗方案应经严密的临床试验证明具有疗效和安全性。

6.如存在循证医学证据，化疗可联合靶向治疗或免疫治疗，发挥协同作用。

（三）化疗方案和药物调整的基本原则

患者在接受化疗之前，诊断必须明确。诊断不明确者，原则上不进行化疗。通常根据肿瘤发生的部位、肿瘤负荷量、组织学类型，以及患者的体表面积、体力状况、外周血白细胞与血小板计数、肝肾功能以及心功能状况等指标综合分析，准确选择化疗方案，确定药物剂量。

1.体表面积

体表面积是决定药物剂量的基本参考因素，具体数值可根据患者的身高、体重进行推算，临床上使用的简易计算公式为S=（身高/cm+体重/kg-60）/100。

2.体力状况

根据表1-1的2种评分标准判定患者的体力状况，体力状况较好者可接受化疗，较差者应慎用化疗。

3.外周血白细胞、血小板计数

通常患者的外周血白细胞>4.0×109/L，血小板>100×109/L时可以进行化疗。低于此数值但又必须进行化疗时，或存在发热性中性粒细胞减少症的危险因素时，可考虑减少用药剂量和/或用白介素-11或重组人血小板生成素及重组人粒细胞集落刺激因子（或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子），预防性使用rhG-CSF或PEG-rhG-CSF可降低非髓性恶性肿瘤患者中性粒细胞减少症的发生率，防止化疗延迟，增加化疗的相对剂量强度。

4.肝功能状况

氨基转移酶、胆红素升高是重要指标，此指标又与是否存在肝转移有关。初次药物治疗前，要求肝功能基本正常；如果是存在肝转移状态，肝功能异常仅表现为氨基转移酶升高，且此异常考虑与肿瘤转移所致，可以在氨基转移酶升高不超过正常值的5倍范围内、胆红素不超过正常值的1.5倍范围内采用高效且肝损伤小的药物治疗。化疗后出现药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）时，应待肝损伤基本恢复，并根据具体损伤情况调整药物或减量。

5.心功能状况

蒽环类药物、氟尿嘧啶类药物、靶向药物及免疫治疗药物可引起心肌损害，严重者可发生心力衰竭，其发生率与药物的总剂量有关。心前区及纵隔放疗患者可增加心肌损害的风险，因此在应用上述药物时需预先评估患者的心功能状态，防止心肌损伤的发生。

6.肾功能状况

肾功能损伤时化疗药物的剂量调整见表1-2。

三、规范的检查

（一）检查的目的和方式

消化系统肿瘤患者多数对药物的耐受性较差，一旦患者确诊为消化系统肿瘤，既要通过合适的辅助检查手段迅速确定患者的肿瘤部位、病期、组织学类型，制订合理的治疗方案；又要根据药物疗效和不良反应作出后续治疗的调整，才能使患者最大获益。而患者多数病灶隐匿，症状没有特异性，所以合适而且及时的辅助检查非常重要。

常用的消化系统肿瘤检查方式如下：

1.实验室检查

（1）血常规：

了解有无贫血及骨髓造血情况等。

（2）尿常规：

观察有无血尿、蛋白尿等。

（3）大便常规及粪便隐血试验：

检查应当注意有无潜血、红细胞、脓细胞等。

（4）血清肿瘤标志物：

目前尚无特异性的消化系统肿瘤标志物，但常规肿瘤标志物的改变对疾病的判断有一定的提示作用。结直肠癌患者在诊断、治疗前、评价疗效、随访时动态检测CEA、CA19-9、CA125、CA242、CA72-4、AFP等；结合临床表现或其他检查结果，有助于了解病情和对治疗的反应，利于及时调整治疗方法。

2.内镜检查

是大部分消化道肿瘤诊断的首选方式，对于肿瘤的定性和定位诊断及手术方案的选择有重要作用，是拟行手术治疗的患者必需的常规检查项目。在内镜检查过程中，对可疑病变必须行病理学活组织检查。

（1）胃镜检查：

是确诊食管癌、胃癌的首选检查手段，可确定肿瘤位置，获得组织标本以行病理学检查。必要时可酌情选用色素内镜或放大内镜。

（2）超声胃镜检查：

有助于评价胃癌浸润深度，判断胃周淋巴结转移状况，推荐用于胃癌的术前分期。对拟施行内镜下黏膜切除（EMR）、内镜下黏膜下层切除（ESD）等微创手术者必须进行此项检查。

（3）肠镜检查：

所有疑似结直肠癌患者均推荐纤维结肠镜或电子结肠镜检查，以了解肿物大小、距肛缘的位置、形态、局部浸润的范围以及结直肠管腔状态，并及时采集病理组织进行病理和基因检测。

（4）腹腔镜：

对怀疑腹膜转移或腹腔内播散者，可考虑腹腔镜检查。

3.影像学检查

（1）消化道造影：

有助于判断原发病灶的范围及功能状态，特别是气钡双重对比造影检查是诊断消化道肿瘤的重要影像学方法。对疑有幽门梗阻的患者建议使用水溶性造影剂；疑似肠梗阻患者慎用钡剂，可以选择合适的造影剂如泛影葡胺。

（2）超声检查：

对消化系统肿瘤原发灶的诊断、评价价值不大，但对评价局部淋巴结转移情况及表浅部位转移、浆膜腔积液有一定价值，可作为术前分期以及疗效判断的初步检查方法。经腹超声检查可了解患者的腹腔、盆腔有无转移以及有无腹盆腔积液，特别是超声造影有助于鉴别肝转移病变性质、定位和变化。

（3）计算机断层扫描（CT）：

CT平扫及增强扫描在评价消化系统肿瘤的病变范围、局部淋巴结转移和远处转移状况等方面具有重要价值，应当作为术前分期和疗效评估的常规方法。在无造影剂使用禁忌证的情况下，建议在消化道管腔呈良好充盈的状态下进行增强CT扫描。扫描部位应当包括原发部位及可能的转移部位。

（4）磁共振（MRI）检查：

MRI检查是重要的影像学检查手段之一，推荐对CT造影剂过敏者或其他影像学检查怀疑转移者使用，对肝转移灶的判断和直肠癌术前分期优于CT。MRI还有助于判断腹膜转移状态，可酌情使用。

（5）PET-CT：

不推荐常规使用，但对于常规检查无法明确的转移复发病灶可作为有效的辅助检查手段。

（6）骨扫描：

不推荐常规使用，对怀疑有骨转移的消化肿瘤患者可考虑骨扫描检查。

4.组织病理诊断

组织病理诊断是消化系统肿瘤的确诊和治疗依据，活检确诊为浸润性癌的患者进行规范化治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，报告为癌前病变或可疑性浸润的患者，建议重复活检或结合影像学检查结果，进一步确诊后选择治疗方案。对治疗后可能发生耐药及其他生物学改变者，应考虑再活检取材进行病理分型和基因检测，有可能会利于合理选择药物。

（二）药物治疗时的辅助检查

1.辅助化疗的检查

辅助化疗针对的是经过根治术后的肿瘤患者。对于根治术后的患者实施辅助化疗前，应根据手术病理结果判断出准确的病理类型和肿瘤分期，根据不同的分期和病理类型选择相应的辅助化疗方案。在辅助化疗前，常规的实验室检查和器械检查，如血常规、尿常规、粪便常规及隐血试验、肝肾功能、常规心电图都是不可或缺的；由于消化系统肿瘤易产生水、电解质平衡紊乱，因此血生化检查非常必要。一旦出现水、电解质平衡紊乱者，需纠正后方可进行化疗，严重者甚至考虑择期化疗。化疗前及进行中的相关影像学检查（如胸部X线片、腹部B超、CT，必要时行MRI或PET-CT检查）非常重要，可及时发现一些术后早期复发或转移的病灶，一旦发现病灶则考虑术后复发转移，辅助化疗中出现者则说明辅助化疗失败，应按照姑息性治疗原则进行。另外，肿瘤标志物检查如CEA、CA19-9等在辅助化疗过程中对疗效评估及预后判断亦具有重要的参考价值。内镜检查对发现术后腔内复发、了解吻合口狭窄原因等尤为重要，此时通过影像学检查往往不能发现。但是检查频率不可过高，如没有症状或特殊需要，一般第1年1次，以后的检查频率根据瘤种有所不同。老年患者还应检查心肺功能，心肺功能严重不全者慎用或禁用化疗药物。

药物治疗过程中还应及时复查血常规、肝肾功能，评估当前的化疗方案对骨髓的影响以及肝脏、肾脏不良反应，出现严重的骨髓抑制或肝肾功能损伤者需调整化疗方案。肿瘤患者自初诊开始，就应当实行较为严格的随访制度，一方面用以评估药物的安全性及患者的预后，另一方面可判断患者的复发转移情况。原则上2年内每3个月1次，2年后每6个月1次，持续到第5年，以后每年1次。

2.姑息性治疗的检查

姑息性治疗主要应用于手术后复发转移者，或无手术治疗机会的晚期消化道肿瘤患者。其辅助检查的原则与辅助化疗患者的检查原则类似。但考虑到此类患者的一般情况相对较差，较易出现骨髓抑制，贫血，水、电解质平衡紊乱，肝肾功能不全等情况，因此在治疗前应首先关注患者的血常规、血生化、肝肾功能以及营养状态是否适合标准的化疗方案，以上检查出现异常者应及时纠正，对于营养状况较差者可给予肠内、肠外营养支持。特别是对于多程化疗后的患者，骨髓储备功能和身体耐受性都明显差于初治患者，在选择药物时要注意选择合适的药物以及适当调整药物的手段明确病理类型、基因状态（如胃癌的HER2，肠癌的RAS、BRAF、MSI），为化疗方案的制订、分子靶向药物的选择提供依据。另外，进行相关的影像学检查（如胸部X线片、腹部B超、CT、全身骨显像，必要时行MRI或PET-CT检查），作为治疗前的分期、治疗中的疗效评判也是必不可少的环节。血清肿瘤标志物作为辅助的预后判断和疗效评价亦具有重要价值。

四、消化系统肿瘤常用的疗效评估标准

1.肿瘤客观有效率

实体瘤疗效判断标准见表1-3。

2.生活质量（quality of life, QOL）评估

KPS评分（表1-1）、QOL综合评级及治疗相关症状的缓解。

3.无进展生存时间（progression-free survival, PFS）

接受目标药治疗之日至疾病进展或死亡的时间。

4.疾病进展时间（time to progression, TTP）

从患者开始治疗之日至病灶出现进展的时间。

5.总生存时间（overall survival, OS）

从患者治疗之日至死亡或失访的时间。

五、多学科治疗的重要作用

肿瘤的治疗通常需要综合多种治疗方法，涉及多个学科。在传统模式的肿瘤诊疗过程中，患者往往要通过多次门诊、多位医师的检查诊断后才能得到相对适宜的治疗方案。这种模式不仅增加医疗服务的复杂性，还可能因为不同学科限制以及意见不统一，延误患者的治疗。而且患者在就诊过程中也会常常止步于某个学科，失去获得最佳治疗策略的机会。

基于上述情况，迫切需要强化各学科间的交流和协作，探索优化的治疗技术和方案，从根本上提高治疗效果，进一步提高消化系统恶性肿瘤的精准诊断率和治疗效果。因此，多学科协作组（multidisciplinary team, MDT）应运而生。MDT通常指多个学科的专家形成相对固定的专家组，针对某一器官或系统的疾病，通过定期、定时、定址的临床讨论会议，有计划、合理地应用多种有效治疗手段，提出对具体某个患者的诊疗计划的临床治疗模式，以最经济的方式取得最好的治疗结果，同时最大限度地改善患者的生活质量。多学科诊疗团队模式是一种国际上新型的以患者为中心的医疗模式，MDT模式实现从“单打独斗”到“群策群力”的转变，不仅是医疗技术发展的趋势，更是以人为本的治疗理念的体现。一个有效的多学科团队模式能带来诸多益处，有些能够短时间内体现，有些则会在相当长的时间之后才体现。MDT治疗模式不仅是肿瘤患者的福音，同时也为各学科专家、医师之间进行交流和学习提供机会。由于恶性肿瘤治疗的复杂性以及更好的治疗手段不断出现，一个临床医师很难跟进所有进展。MDT模式的运用使各专科医师增加对其他学科的了解和认识，保持先进的治疗理念，拓展医疗思路、开阔专业视野，加强医师针对具体病情的多种治疗方式的认识，提高医技、医术，为肿瘤患者的合理、规范、最佳治疗方案的制订起到促进作用。因此，MDT理念和方式的推广和应用使患者与医师双收益。有效的MDT工作能达到以下效果：治疗计划经过不同领域专家的讨论，推荐患者最优的治疗决策和实施方案；患者有机会进入高质量的相关临床试验；提供给患者充分的信息和心理支持；在不同的治疗领域之间治疗的延续性良好，资源得到高效利用；病例数据收集完整；团队成员获得继续教育的机会。

恶性肿瘤多学科诊疗团队受启于教学医院的危重和疑难病例的会诊制度，但又不完全一样。1995年英国众议院率先规定恶性肿瘤患者必须接受MDT团队诊治，发展到现在，MDT已成为全世界大型医院及肿瘤防治中心的工作模式。定期、定时进行病例讨论，通过交流和探讨制订相应的诊疗策略，对每位肿瘤患者的病情进行交流讨论，最大限度地发挥各专业学科的优势，制订合理的个体化综合治疗方案，使每位患者能得到最佳的医疗服务已经逐渐成为常规。国际MDT的研究和实践给我国的治疗模式带来新的观念，自从10余年前MDT概念引进我国以来，已在多种肿瘤中实践。我国的MDT模式还在不断探索的阶段，在各个医院都有实施，并逐渐成为肿瘤个体化治疗的发展趋势。