一、炎症反应对骨性关节炎的影响

随着医学技术的发展，人们认识到炎性因子在OA的发生发展过程中起着关键作用。根据病理机制研究显示，OA在发病时表现出的症状能够反映关节内部炎性反应的剧烈程度。因此，有专家明确提出OA属于一种低度炎症性关节病。探索相关分子在OA炎性反应中的作用，对其预防、治疗等方面有重要意义。

（一）金属蛋白酶

关节软骨组织主要由大量Ⅱ型胶原蛋白和蛋白多糖等物质组成的软骨细胞外基质提供支撑与保护。金属蛋白酶类及其抑制剂主要是通过破坏细胞外基质的架构，造成软骨退变，而促进OA的发展。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一类基质降解酶，由成纤维细胞、炎性细胞、上皮细胞、内皮细胞分泌的Ca2+和Zn2+等金属离子作为辅助因子参与构成，在软骨基质代谢过程中发挥重要作用。MMPs在正常软骨组织中较少表达。OA发生时，MMPs通过自身激活或其他细胞因子诱导合成后高表达，其几乎可以降解细胞外基质所有成分，导致关节软骨纤维构架遭到破坏、丧失弹性，使包绕胶原纤维的分子筛滤过作用下降，从而使关节软骨容易受到相关酶的降解而被破坏。由于MMPs可特异性裂解胶原分子，使胶原网损伤，炎性因子能直接攻击原本被细胞外基质所包绕的软骨细胞，最终导致OA发病。MMP-3可影响相关纤溶酶活性，继而促进纤溶酶介导的蛋白酶水解，其主要以细胞外基质中的蛋白多糖和糖蛋白为底物，使软骨退变。对比KOA患者滑膜组织和正常人群的膝关节滑膜组织的结果显示，KOA患者滑膜组织中MMP-3表达水平明显上调。同时也有研究发现，MMP-13在OA软骨组织中也呈现高表达，并存在于正常软骨组织中，其可裂解Ⅱ型胶原蛋白参与软骨的分解代谢过程，这表明MMPs与OA的发生和发展存在密切关系。含血小板反应蛋白模体的去整合素-金属蛋白酶（ADAMTS），又名蛋白多糖酶，可通过分解细胞外基质中的蛋白聚糖，造成软骨量的减少。KOA患者滑膜中ADAMTS-4和ADAMTS-5的表达量均明显高于正常滑膜组织。此外，发现ADAMTS-17可能是通过促进肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的形成参与OA的过程。机体中存在着与这些金属蛋白酶结合的金属蛋白酶组织抑制因子，其可调控MMPs等蛋白酶的表达、延缓细胞外基质各成分的降解、维持关节软骨的完整性，表明金属蛋白酶可调节软骨细胞外基质的合成与降解，也可通过调节软骨局部炎性反应影响OA的发生和发展。

（二）细胞因子

细胞因子对机体生理代谢及功能的调节有重要作用，而骨关节组织相关细胞因子合成与分解的平衡是维持其组织结构及功能正常的基本要素。与骨关节炎相关的细胞因子主要有白细胞介素（interleukin，IL）、TNF-α、血管内皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）等。

IL的多种亚型均参与OA的发生和发展。IL-1可影响软骨基质胶原纤维网多种成分（如Ⅱ型胶原蛋白）的合成，而促进OA发展，并且KOA患者炎症程度与关节液中IL-1的表达量呈正相关。此外，IL-1还可刺激TNF、MMPs、NO和前列腺素等其他炎性因子的表达，从而促进软骨退变。IL-6是OA患者关节软骨破坏的重要参与因子，其可激活淋巴细胞，进而调节免疫功能，诱导炎症反应，导致机体发生OA时软骨细胞增殖能力减退。研究发现，IL-6 mRNA和蛋白水平在OA患者的软骨及滑膜中高度表达，其对于诊断及预测OA病情的发展具有重要意义。

TNF-α是由巨噬细胞产生的强力促炎因子，其参与多种疾病的发生。KOA患者滑膜组织中TNF-α的表达与疾病严重程度呈正相关。而且，TNF-α在重度伴有滑膜炎的OA患者血清和关节液中表达均上调，并与多种IL表达呈正相关，两者之间存在协同关系。

VEGF的主要作用是促进血管生成、营养运输、扩散炎症等。当机体患有OA时，VEGF表达上调。而且，软骨变性、软骨基质成分发生改变、抗血管生成因子减少等病理过程可共同增强VEGF作用。VEGF可能是通过抑制软骨蛋白聚糖、Ⅱ型胶原蛋白水平的表达，来影响OA的发生和发展的。

HIF在OA的病程中具有重要作用。关节软骨细胞主要从周围的关节液及软骨下骨中摄取营养和氧分，而其本身并无血管、神经分布，因此关节软骨细胞终身处于这种低氧的环境中。在人骨髓细胞中存在过表达的HIF-1α，它甚至不需要外在的生长因子，就能有效地诱导出软骨细胞。

NO是一种短暂存在的气态自由基，其可介导机体重要生理过程，如免疫和炎症等，还能够导致脂质、蛋白质、DNA，如胶原蛋白、蛋白聚糖、透明质酸的氧化性损伤。研究发现，KOA患者的血清、膝滑膜液及滑膜组织中NO表达水平均高于正常人，表明NO在OA发病机制中发挥作用。

TGF-β是一类对软骨成分胶原蛋白的合成具有双向调节作用的细胞因子。有研究在软骨损害较重的骨关节炎模型中发现TGF-β水平下降；另外也有研究发现，TGF-β可能是通过特有途径刺激MMP-13的表达上升，从而促进软骨降解。因此，TGF-β在OA进展过程中可能发挥着不同的作用，未来需进一步探索。

（三）信号通路

信号通路是指以细胞内、外传递信息为作用，参与细胞反应的特殊酶类，其多由蛋白激酶与磷酸酶组成。其作用机制是通过快速改变对应蛋白的构象，从而完成信息的传递。相关信号通路在调控软骨细胞代谢机制中发挥关键作用。骨关节炎进展中，有重要作用的信号通路包括Wnt-β联蛋白信号通路、Notch信号通路、基质细胞衍生因子1-趋化因子受体4信号通路、骨形成蛋白信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路等。

Wnt-β联蛋白信号通路属于经典的Wnt信号通路。Wnt是启动蛋白，而β联蛋白是该通路的枢纽分子，Wnt-β联蛋白的激活可能对软骨损伤起重要作用，并能加重骨关节炎。研究发现，OA患者Wnt-α、β联蛋白、骨形成蛋白2 mRNA表达处于较高水平，经治疗好转后，上述分子的表达水平呈现明显下降趋势。高表达β联蛋白分子的转基因小鼠成年后出现关节软骨量减少、骨赘形成等OA样改变，并检测到小鼠体内受Wnt-β联蛋白信号通路影响的软骨降解酶类如MMP-9和MMP-13高表达，进而引起关节炎性反应。这可能是Wnt-β联蛋白信号通路在OA发展中的主要机制。

Notch信号通路参与软骨细胞增殖，并可维持软骨细胞表型。但该通路的成员Notch1可抑制软骨细胞增殖及分化。也有研究显示，阻断Notch信号通路可使MMP-13的表达下调，进而间接调控机体炎性反应，这表明Notch信号通路在OA中有重要作用。

基质细胞衍生因子1-趋化因子受体4信号通路参与炎症反应的介导。机体患OA时，该信号通路能促使软骨细胞释放多种MMPs，加速细胞外基质降解，使软骨退变。

骨形成蛋白信号通路影响软骨细胞的形成、增殖，并参与其正常稳态的维持。骨形成蛋白7可以促进Ⅱ型胶原蛋白的表达，并可下调Ⅹ型胶原蛋白的表达，从而抑制软骨细胞肥大分化。

丝裂原活化蛋白激酶信号通路在传导软骨损伤信号系统中具有重要作用。部分细胞炎性因子如IL-1等，可激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，诱发MMPs表达增加，促进软骨破坏，参与并调节软骨细胞的凋亡、肥大化、钙化及增殖等生物学反应。

细胞因子介导OA的炎症反应。深入探索各个因子和细胞信号通路机制将会为OA的预防和治疗带来突破性的进展。