第三章 凤凰涅槃

几个世纪以来，饱受这种疾病折磨的患者几乎经历过每种试验性治疗。为了寻觅治愈此类疾病的良方，人们的足迹曾经遍及旷野森林与神殿庙宇。除此之外，他们还将各种动物纳入研究范畴，希望能够从毛发或皮革、牙齿或趾甲、胸腺或甲状腺以及肝脏或脾脏中找到答案。[1]

——威廉·班布里奇（William Bainbridge）

找寻根除此类疾病的方法……只能寄希望于机缘巧合与阴错阳差。[2]

——《华盛顿邮报》，1946年

多切斯特是一个典型的新英格兰郊区小镇，位于波士顿朗伍德医学区西南大约7英里的地方。小镇（呈三角形楔入内陆）的西侧紧靠被煤烟污染的工业区，东侧就是通往大西洋的灰绿色海湾。20世纪40年代末期，大批犹太与爱尔兰移民（造船工人、铸铁工人、铁路工程师、渔民以及工厂工人）来到此处定居，而这些鳞次栉比的房子（砖木结构）就沿着蓝山大道迤逦上行。从此以后，多切斯特的面貌焕然一新，成为适合家庭居住的典型郊区城镇，这里不仅沿河建有公园与游乐场，还有高尔夫球场、基督教教堂与犹太会堂。人们通常会在周日下午来到富兰克林公园小聚，享受在绿荫之下漫步的惬意或者观赏动物园中鸵鸟、北极熊与老虎的憨态。

罗伯特·桑德勒是一位波士顿船厂工人的孩子，他家就在动物园对面不远处的某个地方。1947年8月16日，年仅2岁的桑德勒[3]生了一场怪病。他最近两个多星期以来表现为持续低烧（体温波动毫无规律可循），随后又出现了精神萎靡与面色苍白的症状。他的孪生兄弟埃利奥特却是一个身体健康且活泼可爱的孩子。

桑德勒的病情在首次发烧10天之后出现了明显恶化。除了体温持续升高以外，他的面色也从红润转为苍白。于是桑德勒被送到位于波士顿的儿童医院就诊。正常脾脏作为储存与造血器官（很难在检查时在肋弓下触及），其体积与拳头大小相仿，然而桑德勒的脾脏却表现为明显肿大，就像沉重的沙袋一样坠入腹腔。法伯凭借显微镜下的一滴血就对其病情做出了诊断：成千上万的未成熟淋巴白血病母细胞正在疯狂地进行分裂，细胞中的染色体也在不知疲倦地重复着聚集与解聚（就像张开与握紧的小手）的过程。[4]

法伯在桑德勒住院前几周刚刚收到来自立达制药的首个包裹。1947年9月6日，法伯开始为桑德勒注射立达制药研制的首个叶酸拮抗剂蝶酰天冬氨酸（PAA）。当时进行药物临床试验（即使这种药物存在毒性）通常无须征得患者知情同意。尽管家长有时会被笼统地告知所要进行的试验，但却从来没有人去关注或征询患儿的意见。1947年8月9日，也就是PAA试验开始前不到一个月，旨在规范人体试验的《纽伦堡法典》正式颁布，其核心内容就是要求患者在参加人体试验之前必须绝对知情同意。然而当时远在波士顿的法伯是否听说过《纽伦堡法典》已不得而知。

可是PAA收效甚微。桑德勒的精神状态在接受治疗的一个月中每况愈下，同时他的下肢也由于脊髓受到白血病细胞的压迫出现跛行。除此之外，白血病还累及桑德勒的关节（出现剧烈的游走性疼痛）与骨骼（导致一侧腿骨病理性骨折并出现难以名状的疼痛）系统。到了同年12月，桑德勒似乎已经无可救药，其边缘厚钝的肿大脾脏已经进入盆腔。人们只能目睹这个精神萎靡、面色苍白且浑身水肿的男孩挣扎在死亡边缘。

1947年12月28日，法伯从苏巴拉奥与凯尔迪（Kiltie）那里获得了一种新型叶酸拮抗剂，而这种名为氨基蝶呤的化合物在结构上与PAA仅有微小的差异。为了与时间赛跑，法伯在收到氨基蝶呤之后便迫不及待地将其注入桑德勒体内，他希望这种新药能够在缓解白血病进展上发挥一点作用。

氨基蝶呤的疗效非常显著。桑德勒体内的白细胞计数曾经攀升至天文数字（9月是1万，11月是2万，12月接近7万），但是它们现在却突然停止增长并且维持在平稳状态。之后桑德勒体内的白细胞计数居然令人难以置信地出现下降，同时血液中的白血病母细胞数量也在逐渐减少直至销声匿迹。到了新年前夜，桑德勒体内的白细胞计数几乎降到了峰值的1/6，已经非常接近正常白细胞水平。尽管桑德勒的白血病尚未治愈（显微镜下依然可以找到恶性白细胞），但是他在波士顿的严冬面前经受住了考验（进入了某种相持状态）。

1948年1月13日，桑德勒回到儿童医院门诊复查，而这也是他两个月以来首次下地活动。由于桑德勒原先肿大的脾脏与肝脏明显缩小，因此法伯注意到他的衣服下摆显得非常宽松。此外，桑德勒的出血症状完全消失，其食欲也迅速得到改善（仿佛要弥补过去6个月以来的损失）。截至1948年2月，法伯注意到桑德勒的智力、营养以及运动水平已经与其孪生兄弟没有区别。顽强的罗伯特·桑德勒仅用了一个多月就恢复到了埃利奥特·桑德勒的状态。

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桑德勒是白血病治疗史上首个获得缓解的病例，而法伯也在这种成功的激励下愈发忙碌。1948年初冬，络绎不绝的患儿（以急性淋巴细胞白血病为主）纷纷慕名来到法伯的门诊，其中就有一位伴有咽痛的3岁男孩，以及一位出现头颈部肿块的两岁半女孩。苏巴拉奥为这些患者提供了足够的叶酸拮抗剂，法伯则招募了更多的医生来协助他开展工作，例如血液病学家路易斯·戴蒙德（Louis Diamond），以及詹姆斯·沃尔夫（James Wolff）、罗伯特·默瑟（Robert Mercer）与罗伯特·西尔维斯特（Robert Sylvester）等助理。

法伯在儿童医院进行的首次临床试验已经激怒了院方，他拟开展的第二次临床试验更是触碰到医院的底线。忍无可忍的院方终于决定将全部儿科实习医生撤出白血病化疗病房（化疗病房不仅工作氛围令人感到压抑，而且这种草率的临床试验也不适合医学教育）。[5]于是法伯他们只能亲自去照护所有的住院患者。就像某位外科医生指出的那样，癌症患儿通常都会被安排在医院病房的角落里。[6]曾有儿科医生认为，既然他们正在滑向黑暗的深渊，那么我们何不更仁慈温和一些？甚至有些医生主张“让他们平静离去”[7]。当某位临床医生提议将化疗作为挽救白血病患儿的最后手段时，法伯不禁想起了自己作为病理学家徒劳无功的日子，他毫不客气地对这种观点进行了驳斥：“真要到了那个时候，恐怕只需要防腐液了。”[8]

法伯将洗手间附近某处病房的里间改造成了临时诊室，其余几位同事则被安置到病理科的各个角落（库房与楼梯间）。他们的工作环境非常艰苦，来自院方的支持更是微不足道。[9]法伯的助手们居然还要自行打磨骨髓穿刺针，而这就像让外科医生磨刀一样令人匪夷所思。[10]法伯的同事们在观察患者病情变化的过程中细致入微：每一次血细胞计数、输血治疗以及体温变化都会被记录在案。如果他们最终能够战胜白血病，那么法伯希望后人可以了解这场战役的细节，即便这种愿景在当时只是为人轻视的笑柄。

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1948年冬季，波士顿遭遇了罕见严寒的袭击，肆虐的暴风雪使法伯的诊疗工作陷入停滞。通往朗伍德大街的狭窄柏油路两侧堆满了泥泞的冰雪，前往实验室的地下通道已是滴水成冰（即便是在秋季也阴冷潮湿）。由于当时无法每天都为患者注射叶酸拮抗剂，因此法伯他们只能将注射频率改为每周三次。当暴风雪于2月开始减弱，他们又恢复了每日一次的治疗方案。

与此同时，法伯成功治疗儿童白血病的消息不胫而走，于是越来越多的患儿慕名前往儿童医院就诊。随着接诊患者数量的不断增加，法伯也从中发现了某种奇特的规律：叶酸拮抗剂不仅可以使白血病细胞计数下降，有时甚至还能令它们完全消失一段时间。实际上，类似于桑德勒这样获得显著缓解的病例并不少见，其中有两个男孩在经过氨基蝶呤治疗后重返校园[11]，还有一个曾经卧床7个月的两岁半女孩可以“正常活动与玩耍”了[12]。现在疾病缓解终于能够让这些白血病患儿重温童年的美好时光。

但是实际情况却远比人们想象的复杂。这些白血病患儿通常在缓解数月后就出现复发，就算苏巴拉奥使尽浑身解数也无法阻止病魔的脚步。不计其数的白血病细胞又会从骨髓中释放入血，即便是活性最强的叶酸拮抗剂都不能遏制其增长。1948年，罗伯特·桑德勒在缓解数月后因白血病复发去世。

尽管叶酸拮抗剂带来的缓解非常短暂，但是这种真正意义上的缓解已经成为医学史上的里程碑。截至1948年4月，法伯团队已经在儿童白血病治疗领域收集到足够的临床资料，同时其论文初稿也被《新英格兰医学杂志》接受。[13]根据文中报道，他们曾经应用叶酸拮抗剂治疗了16例白血病患儿，并且最终在10例患者身上观察到了疗效。其中有5位患儿（约占首批研究对象的1/3）确诊后的生存期达到了4~6个月。对于当时的白血病患者来说，这区区6个月的生存期已经相当于凤凰涅槃。

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1948年6月3日，法伯的文章正式发表在《新英格兰医学杂志》上。这篇长达7页的论文充斥着各种表格、插图、显微镜照片、化验值以及血细胞计数结果。尽管法伯的文字表述看似刻板教条，但是其中蕴含着科学与严谨。时至今日，这篇文章依然像其他旷世之作一样熠熠生辉。我们也可以把它比作流芳百世的经典文学作品：重温这段历史仿佛让我们置身于曾经喧嚣的波士顿儿童医院，而法伯与同事们正在夜以继日地为那些命悬一线的白血病患者研制新药。当然这个跌宕起伏的故事也会按照时间发展的脉络有始有终。

一位科学家曾经回忆道，当《新英格兰医学杂志》收到法伯的论文时，医学界对于这篇文章普遍的反应是“质疑和愤怒”[14]。然而对于法伯来说，其研究结果已经向世人传递出重要的信息：即便是白血病这种最为凶险的肿瘤也可以通过化疗得到缓解。在过去的6个月（1947年9月—1948年2月）里，尽管法伯憧憬的光明稍纵即逝，但是他已经看到了胜利的曙光。在癌症治疗史上，几乎从来没有通过化学药物治愈某种恶性肿瘤的先例。1948年夏季，法伯的助手在对患者进行骨髓穿刺活检时发现，某位接受氨基蝶呤治疗的白血病患儿的骨髓涂片结果出人意料。他后来写道：“由于骨髓结构看起来完好如常，因此很容易让人想到白血病已经治愈。”[15]

其实法伯的梦想就是治愈白血病。他理想中的抗癌药物不仅可以特异性地杀伤癌细胞，还能让正常细胞在再生后恢复生理功能；当然此类药物最好能够消灭各种恶性肿瘤细胞；实现化疗治愈白血病之时，也就是该方法用于其他常见肿瘤治疗之日。现在法伯已经在癌症医学领域发起了冲锋，并且引领整整一代医学家与科学家奋勇向前。

[1] Throughout the centuries: William Seaman Bainbridge, The Cancer Problem (New York: Macmillan Company, 1914), 2.

[2] The search for a way to eradicate this scourge: “Cancer Ignored,” Washington Post,August 5, 1946.

[3] Robert Sandler: Biographical details were taken from an article in the Boston Herald, April 9, 1948, referred to in S. P. K. Gupta, “An Indian Scientist in America: The Story of Dr. Yellapragada SubbaRow,” Bulletin of the Indian Institute of History of Medicine (Hyderabad), 6, no. 2 (1976): 128–43; and S. P. K. Gupta, interview with author, February 2006. Sandler’s address in Dorchester and his father’s profession are from the Boston directory for 1946, obtained from the Boston Public Library. Sandler’s case (R.S.) is described in detail in Sidney Farber’s paper below.

[4] Farber’s treatment of Robert Sandler: Sidney Farber, “Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid Antagonist, 4-Aminopteroyl-Glutamic Acid (Aminopterin),” New England Journal of Medicine 238 (1948): 787–93.

[5] The hospital staff voted: Robert Cooke, Dr. Folkman’s War: Angiogenesis and the Struggle to Defeat Cancer (New York: Random House, 2001), 113.

[6] “tucked in the farthest recesses”: Joseph E. Murray, Surgery of the Soul: Reflections on a Curious Career (Sagamore Beach, MA: Science History Publications, 2001), 127.

[7] “let them die in peace”: Robert D. Mercer, “The Team,” in “Chronicle,” Medical and Pediatric Oncology 33 (1999): 405–10.

[8] “By that time, the only chemical”: Thomas Farber, interview with author.

[9] His small staff was housed: Taylor, Pioneers in Pediatric Oncology, 88.

[10] Farber’s assistants sharpened their own: Mercer, “The Team.”

[11] Two boys treated with aminopterin: Farber, “Temporary Remissions in Acute Leukemia,” 787–93.

[12] Another child, a two-and-a-half-year-old: Ibid.

[13] By April 1948, there was just enough data: Ibid

[14] “with skepticism, disbelief, and outrage”: Denis R. Miller, “A Tribute to Sidney Farber—the Father of Modern Chemotherapy,” British Journal of Haematology 134 (2006): 20–26.

[15] “The bone marrow looked so normal”: Mercer, “The Team.”