创新转化，擅用科学的临床语言

血液内科 赵维莅

十几年如一日，每天上午来到血液科病区查房，中午匆匆跑下楼梯，走进科研大楼。在准备写作这篇随笔之时，我忽然意识到自己的职业道路竟然与每天的上班道路如此相似，是一条临床和科研的转化之路……

1996年夏，心怀仰慕之情，我踏进了上海血液学研究所的大门。作为一名暑期实习生，我的第一项工作是协助陈竺和陈赛娟院士撰写上海血液学研究所的介绍。当时，计算机打字还不像现在这样简便，我不得不先仔细阅读相关文件，手工逐条整理。什么是白血病，白血病如何发生，怎样用靶向药物治疗白血病……不知不觉中，我对血液学产生了浓厚的兴趣。其中的一天，我印象特别深刻。那是一个炎热的下午，正值关于三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机制研究成果被《血液（Blood）》杂志接受，陈竺、陈赛娟和陈国强老师在当时33号楼的办公室中畅谈白血病治疗的前景，我在旁边静静地聆听。我想三位院士应该不会记得或绝对不会想到，他们当时精彩的科研和临床Q&A，对一位初涉血液学的年轻医学生的影响力，这使我立志成为一名血液科医生。

作为上海血液学研究所的一员，学习白血病的诊断和治疗是一种传统，陈竺和陈赛娟院士也特别鼓励创新，希望我勇于去探索和开拓新的领域。受两位陈院士的推荐，我于2001年底赴法国巴黎圣路易医院血液学研究所学习，师从深谙淋巴瘤分子病理的Anne Janin教授。淋巴瘤是全世界十大高发的恶性肿瘤之一，但是患者的命运却大相径庭，有的患者疗效非常好，而有的却早早被疾病夺去了生命。面对患者和家属无奈的眼神，我总是在想，常用的临床分期，只能大致推测患者的生存概率，我们如何为每个患者更好地判断预后呢？到了法国，第一次接触那么多新的科学仪器和方法，我首先想到的是如何寻找淋巴瘤患者疾病进展的分子标志。Janin教授建议我研究肿瘤细胞凋亡与淋巴瘤患者预后的关系。我们的研究在国际上率先阐明内源性凋亡的重要抑制因子BCL XL与滤泡性淋巴瘤患者疾病分期、结外浸润和肿瘤细胞原位凋亡的关系，2004年相关结果发表于《血液（Blood）》杂志。第一篇文章在《血液（Blood）》发表时，我真是按捺不住心中的喜悦，这是我通过自己的努力回答的第一个临床问题。

2003年底我按期回到瑞金医院，两年的学习，我坚定了临床和科研密切结合的工作思路。我们组建了一支年轻富有朝气和活力的淋巴瘤亚专科团队，致力于淋巴瘤的规范化治疗和分子标志研究。每一位患者会在血液科病房进行全面评估，制订好治疗方案，然后进入日间病房，以保证治疗的标准化，专病门诊定期随访，实时监测患者的病情变化，多学科团队又是我们处理疑难患者的坚强后盾……通过团队每一位成员不懈的努力和无私的奉献，我们逐步建立了淋巴瘤诊断和治疗的规范化、标准化和综合化的创新体系。但是，我们又遇到了新的临床问题。有一些患者即使采用了规范的治疗方案，疾病依旧会复发。针对这个问题，我们进一步开展研究，发现了多个与淋巴瘤患者化疗耐药复发相关的分子标志。有意思的是，这些分子虽然提示化疗耐药，但却可以被蛋白酶体抑制剂硼替唑米等靶向药物所“击中”，研究成果又陆续在《血液（Blood）》和《白血病（Leukemia）》各发表2篇文章。此次，欣喜之余我们思考，知道了耐药的标志和治疗的药物。如何转化成临床治疗的新方法，也就是新的“临床语言”呢？通过多年努力，我们摸索了硼替唑米联合吉西他滨、地塞米松和顺铂的治疗方案，使一些复发难治的患者疾病迅速得到稳定，为后期的治疗争取了宝贵的时间。随着工作的不断开展，我越来越深刻地意识到，我们需要创新，用科学的方法去解决临床实践中发现的问题，但我们更需要转化，善于将科学的成果转化成临床的语言。

随着亚专科建设的不断发展，瑞金淋巴瘤团队也慢慢创出了自己的品牌。在陈竺和陈赛娟院士的大力支持下，我们又把目光聚集在一个临床重大难题——亚洲地区高发，恶性程度极高的NKT细胞淋巴瘤。NKT细胞淋巴瘤患者即便处于疾病早期（Ⅰ/Ⅱ期），对于常规CHOP方案的长期缓解率也不到30%。在全国多中心临床协作组M HOPES的共同支持下，我们开展了国际上迄今为止最全面的NKT细胞淋巴瘤基因组学研究，发现了RNA调控的重要基因RNA解旋酶DDX3X基因存在高频突变，其他高频突变基因还包括抑癌基因TP53等。存在DDX3X和TP53基因突变的患者对常规CHOP方案疗效很差，提示在今后的治疗中可能需要采取更为积极有效的治疗方案，相关研究结果发表于《自然遗传学（NatureGenetics）》杂志，并受到国际血液界高度关注。

这次我们又如何将研究成果转化为临床语言？我们进一步研究显示，培门冬酶等抗代谢药物可有效克服DDX3X和TP53突变所带来的不良预后。于是，我们设计了培门冬酶、甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松方案化疗联合放疗的治疗策略。随着一个个患者的治疗开展，我们惊喜地发现，这句临床语言对NKT细胞淋巴瘤患者太重要了！以前，由于恶性程度高，患者不是谈“虎”色变，就是郁郁寡欢。记得有一位江西的患者持续高热，非常虚弱，第二天早上我查房时却坚持要出院。他悄悄告诉我，因为听乡亲说，这个病重要花很多钱，他只有一套房子，原本想把房子卖了看病，但现在想想，还是不看病把房子留给儿子结婚吧。我告诉他，现在我们治疗NKT淋巴瘤的方案并不贵，不需要砸锅卖铁，我们先一起治一个疗程试试看？结果经过上述方案治疗，患者已经痊愈享受天伦之乐。还有一位宁波的患者，从住院开始每天以泪洗面，50岁的人像五岁的小孩，说上网看过了这个病没得治又要吃苦，所以拒绝治疗。因为我们的化疗方案没什么不适，所以我们就坚持不放弃，每天像哄小孩一样哄着他用药。现在病好了，每次说起来他都很不好意思……然而，我们远远没有满足，思考着要进一步丰富NKT细胞淋巴瘤的临床语言。一方面，对于Ⅰ/Ⅱ期患者我们启动了国际上首个NKT细胞淋巴瘤的多中心临床试验，以期验证新的更高效、低毒、简便的培门冬酶、依托泊苷和地塞米松联合放疗方案的有效性，另一方面，我们设计了NKT细胞淋巴瘤患者的分子检测体系，希望了解为什么临床上有一部分Ⅲ/Ⅳ期患者对现有的治疗毫无效果，我们能不能为他们找到新药，而不是无奈地摇头说“不”。

注重创新转化，擅用科学的临床语言。一路走来，我们的团队走得越来越沉稳，越来越有信心。