第二节 百日咳

百日咳（pertussis，whooping cough）是小儿常见的急性呼吸道传染病。百日咳杆菌（bordetella pertussis）是本病的致病菌。其特征为阵发性痉挛性咳嗽、咳嗽末伴有特殊的吸气吼声，病程较长，可达数周甚至3个月，故有百日咳之称。幼婴患本病时易有窒息、肺炎、脑病等并发症，死亡率高。近年来幼婴及成人发病有增多趋势。

一、病因与发病机制

百日咳杆菌为革兰阴性短小球杆菌。发病机制尚未完全阐明。百日咳杆菌侵入易感者呼吸道后，先附着在喉、气管、支气管、细支气管黏膜上皮细胞的纤毛上，在纤毛丛中繁殖并释放内毒素，导致柱状纤毛上皮细胞变性，增殖的细菌及产生的毒素使上皮细胞纤毛麻痹，上皮细胞的蛋白合成降低，亚细胞器破坏，使呼吸道炎症所产生的黏稠分泌物排出障碍，滞留的分泌物不断刺激呼吸道末梢神经通过咳嗽中枢引起痉挛性咳嗽，直至分泌物排出为止。

由于长期咳嗽刺激咳嗽中枢形成持久的兴奋灶，其他刺激（如检查咽部、饮水及进食）亦可反射性引起咳嗽痉挛性发作，当分泌物排出不净，可导致不同程度的呼吸道阻塞，以至引起肺不张、肺气肿、支气管扩张及感染；长期剧烈咳嗽还可使肺泡破裂形成纵隔气肿和皮下气肿；痉咳不止，使脑部缺氧、充血、水肿，并发百日咳脑病；还可引起面部水肿、眼结膜及颅内出血。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

潜伏期为2～21天，一般为7～14天。

1．前驱期

自发病至出现阵发性痉挛性咳嗽，一般为7～10天。最初有咳嗽、打喷嚏，伴低热约3天，以后咳嗽日渐加重，常日轻夜重。

2．痉咳期

出现明显的阵发、痉挛性咳嗽，一般持续2～6周，亦可长达2个月以上。痉咳特点为成串的、接连不断的痉挛性咳后伴1次深长吸气，此时因较大量空气急促通过痉挛着的声门发出一种特殊的高音调鸡啼样吸气性吼声，俗称“鸡鸣音”；然后又发生1次痉咳，反复多次，直至咳出大量黏稠痰液，同时常伴呕吐。痉咳时患儿常面红唇绀，舌向外伸，表情焦急，颈静脉怒张，躯体弯曲。由于剧咳可致面部、眼睑水肿，眼结膜出血、鼻出血；重者颅内出血、痉咳次数随着病势发展而增多，每于进食、哭闹、受凉、烟尘刺激、情绪激动等均可诱发。痉咳间歇期患儿玩耍活动如常。本期若无并发症，体温多正常。

3．恢复期

此期痉咳缓解、“鸡鸣音”消失至咳嗽停止，为2～3周。并发肺炎、肺不张等其他病症者可迁延不愈，持续数月。

整个病程中体检很少有阳性发现。痉咳严重时已有切齿的小儿可见舌系带溃疡；新生儿和3个月以下的婴儿常不出现典型痉咳，多见咳数声后即发生屏气、发绀，以至窒息、惊厥或心脏停搏。成人百日咳一般较轻，仅有持续咳嗽。

（二）实验室检查

1．血常规检查

发病早期外周血白细胞计数升高，痉咳期最为明显，常为（20～50）× 109/L，其中以淋巴细胞为主，一般＞60%，亦有高达＞90%者，多为成熟的小淋巴细胞，是因为淋巴细胞促进因子促使脾及其他淋巴器官释放至血的淋巴细胞增加，并使血中淋巴细胞进入毛细血管及淋巴管减少。有继发感染时中性粒细胞增高。

2．细菌学检查

（1）细菌培养：

发病早期采用鼻咽拭子或咳碟法培养阳性率较高，发病第1周可达90%左右，以后逐渐降低，至第4周阳性率只有2%。鼻咽拭子法是用棉拭子经鼻腔进入，取鼻咽部分泌物接种于培养皿中。咳碟法是当患者咳嗽时用含血培养基平皿置于距患者口部5～10cm处，待飞沫入平皿内，立即将咳碟送37℃温箱培养。

（2）单克隆抗体菌落印迹试验：

用抗百日咳杆菌LPs和FHA单克隆抗体菌落印迹试验检测待检标本，两者均呈阳性斑点反应者为百日咳杆菌。此法快速，48小时可出结果，敏感性高，可用于早期诊断。

（3）荧光抗体法：

用鼻咽拭分泌物涂片或鼻腔黏膜压片以荧光抗体染色检测特异抗原，在早期阳性率达75%～85%，可协助诊断，但要注意有假阳性。

3．血清学检查

留取急性期和恢复期双份血清，用血凝抑制试验或补体结合试验方法检测特异性抗体，主要用于回顾性诊断或不典型病例的辅助诊断；酶联免疫吸附试验可以测定百日咳特异性IgM、IgG、IgA抗体，作为早期诊断的依据，对细菌培养阴性者更有意义。

4．分子生物学检测

用PCR检测患者鼻咽分泌物中的百日咳杆菌DNA，具有快速、敏感、特异的诊断价值。

（三）诊断

1．流行病学资料

本病早期缺乏特征性症状和体征，故对有咳嗽的儿童要注意询问当地百日咳流行情况、百日咳接触史、预防接种史等，有助于百日咳的诊断。

2．临床表现

典型的痉咳及回声，若体温下降后咳嗽反而加剧，尤以夜间为甚，又无明显的肺部体征者应考虑百日咳诊断。

3．实验室检查

此时若有外周血白细胞计数及分类淋巴细胞明显增高，细菌检查或免疫学检查阳性，则可作出诊断。

三、治疗原则与策略

（一）治疗原则

1．对患者的隔离

自发病后隔离40天，或至痉挛性咳嗽出现后30天，接触者观察21天。

2．药物治疗

尽早给予抗生素治疗，如红霉素等。治疗并对症，防止并发症的发生。

（二）治疗策略

1．一般治疗

按呼吸道传染病隔离，保持室内安静、空气新鲜、温度适当，注意避免诱发患儿痉咳的因素，进食营养丰富、易于消化的食物，注意补充各种维生素和钙剂。镇静剂能减少患儿因恐惧、忧虑、烦躁而诱发的痉咳，同时保证睡眠，可服用异丙嗪（非那根）（每次1m/kg）、苯巴比妥等。咳嗽剧烈可用镇咳药，若痰液黏稠可用雾化吸入。惊厥时用地西泮、复方氯丙嗪或苯巴比妥等药物止惊。小婴儿痉咳严重时应有专人守护，发生窒息时及时吸痰或做人工呼吸和给氧；发生脑水肿时及时进行脱水治疗，防止脑疝出现。

2．抗菌治疗

卡他期应用抗生素可以减轻甚至不发生痉咳；进入痉咳期后应用则不能缩短百日咳的临床过程，但可以缩短排菌期及预防继发感染。首选红霉素，百日咳杆菌对红霉素敏感，能渗进呼吸道分泌物中达到有效浓度，剂量为每日30～50mg/kg，口服或静脉滴注，7～14为1个疗程。近年一些新的大环内酯抗生素如罗红霉素每日5～10mg/kg，分2次口服，7～10天为1个疗程。阿奇霉素每日10mg/kg，1次顿服，3天为1个疗程。罗红霉素和阿奇霉素具有抗菌作用强、胃肠道反应较少等优点，可酌情选用。氨苄西林临床疗效差。氯霉素虽有较好疗效，但偶可引起粒细胞减少。

3．并发症治疗

合并支气管炎或肺炎时给予抗生素治疗，单纯肺不张可采取体位引流、吸痰、肺部理疗等，必要时用支气管镜排出局部堵塞的分泌物。

合并脑病时可用复方氯丙嗪或苯巴比妥钠抗惊厥治疗。出现脑水肿可用20%甘露醇溶液，每次1g/kg静脉注射，必要时尚可用地塞米松静脉滴注。免疫球蛋白可用于脑病患儿，亦可使痉咳减轻，内含高价抗毒素及特异免疫球蛋白，用量为15ml/kg，静脉注射，72小时内见效。

四、常用治疗药物的安全应用

红霉素 erythromycin

【其他名称】

艾狄密新，福爱力。

【制剂与规格】

红霉素肠溶片：125mg（12.5万U），250mg（25万U）；注射用乳糖酸红霉素：250mg（25万U），300mg（30万U）。

【药理作用】

本品属大环内酯类药物。本品可透过细菌细胞膜，与细菌核糖体的50S亚基呈可逆性结合，阻断转肽作用和信使核糖核酸（mRNA）的位移，抑制细菌蛋白质合成。对甲氧西林敏感葡萄球菌属（包括产酶菌株）、各组链球菌和某些革兰阳性杆菌均具有良好的抗菌活性。奈瑟菌属、百日咳鲍特菌等也对本品敏感，流感嗜血杆菌呈中度敏感。本品对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具有抗菌作用；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、溶脲脲原体、立克次体属、衣原体属和溶组织阿米巴也有抑制作用。本品系抑菌药，但在高浓度时对某些细菌也有杀菌作用。

【适应证】

1．作为青霉素过敏患者在出现下列感染时的青霉素替代选用药，如溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒；李斯特菌病等。也可用于风湿热的预防。

2．军团菌病。

3．肺炎支原体肺炎及其他支原体感染。

4．肺炎衣原体感染及其他衣原体感染。

5．化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌青霉素敏感株所致的皮肤及软组织感染。

6．厌氧菌所致的口腔感染。

7．空肠弯曲菌肠炎。

8．百日咳。

上述感染中如军团菌病、支原体肺炎、空肠弯曲菌肠炎等，红霉素为首选用药。

【用法与用量】

1．口服

儿童每日30～40mg/kg，分3～4次服用；预防风湿热，250mg，每日2次口服。

2．静脉滴注

儿童每日20～40mg/kg，分4次静脉滴注。

【注意事项】

1．乳糖酸红霉素滴注液的配制方法为先加10ml灭菌注射用水至0.5g红霉素粉针剂瓶中或加20ml至1g红霉素粉针剂中，用力振摇至溶解。然后加入0.9%氯化钠注射液或其他电解质溶液中稀释，缓慢静脉滴注。注意红霉素浓度以1～2mg/ml为宜。溶解后也可加入含葡萄糖的注射液稀释，但因葡萄糖注射液偏酸性，必须每100ml溶液中加入4%碳酸氢钠溶液1ml。

2．乳糖酸红霉素的局部刺激性较强，不宜用做肌内注射。

3．乳糖酸红霉素在酸性强的溶液中活力很快消失，注射液的pH宜维持在5.5以上，浓度不超过1mg/ml。

4．对红霉素及药品中的任何成分过敏，以及对任何其他大环内酯类药物过敏者禁用。

5．红霉素及乳糖酸红霉素禁止与阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特合用。

6．红霉素主要由肝脏代谢、胆管排出，肝功能损害者使用本品，发生不良反应的风险增加。肝功能损害患者尽可能避免应用；如确有必要使用红霉素时，需适当减量并密切随访肝功能。肝病患者和孕妇不宜使用红霉素酯化物。

7．孕妇口服和注射给药属美国FDA妊娠风险B级。由于红霉素有相当量进入母乳中，哺乳期妇女应用本品时应停止授乳。

8．老年人使用本品发生尖端扭转型室性心动过速的风险增加。

9．有重症肌无力病史的患者使用本品有疾病加重的风险。

10．对诊断的干扰 红霉素可干扰Higerty法的荧光测定，使尿儿茶酚胺的测定值出现假性增高。血清碱性磷酸酶、胆红素、丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶的测定值均可能增高。

11．溶血性链球菌感染患者用本品治疗时疗程至少为10日，以防止急性风湿热的发生。

12．为获得较高的血药浓度，除酯化物外，红霉素需空腹（餐前1小时或餐后3～4小时）服用。

13．用药期间定期随访肝功能。

【不良反应】

1．胃肠道反应有腹泻、恶心、呕吐、中上腹痛、口舌疼痛、胃纳减退等，其发生率与剂量大小有关。

2．肝毒性少见，患者可有乏力、恶心、呕吐、腹痛、发热及肝功能异常，偶见黄疸。

3．大剂量（≥4g/d）应用于肝、肾疾病患者或老年患者可引起听力减退，主要与血药浓度过高（＞12mg/L）有关，停药后大多可恢复。

4．过敏反应表现为药物热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，发生率为0.5%～1%。

5．偶有心律不齐、尖端扭转型室性心动过速、口腔或阴道念珠菌感染、幽门狭窄、溶血性贫血、间质性肾炎和急性肾衰竭、可逆性X因子缺乏和急性肝衰竭。

6．静脉滴注乳糖酸红霉素常见的不良反应为静脉滴注局部疼痛、血栓性静脉炎和荨麻疹。严重的不良反应有Q-T间期延长、室性心动过速、重症多形红斑、中毒性表皮坏死、过敏样反应。肾功能损害患者大剂量使用本品时听力丧失。

【药物相互作用】

1．红霉素与氯霉素或林可霉素类合用，因竞争药物的结合位点，可产生拮抗作用。

2．红霉素可抑制CYP1A2、CYP3A4，与许多经此酶代谢的药物可发生相互作用，导致严重的不良反应，如与阿司咪唑、特非那定和西沙必利合用可引起室性心律失常。

3．本品可抑制卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸钠等抗癫痫药的代谢，使后者的血药浓度增高而发生毒性反应。与阿芬太尼合用可抑制后者的代谢，延长其作用时间。与环孢素、他克莫司合用可使后者的血药浓度增加。与其他经肝脏细胞色素P450代谢的药物如溴隐亭、抗心律失常药丙吡胺合用时可减少后者的代谢。

4．长期服用抗凝药的患者应用红霉素时可导致凝血酶原时间延长，从而增加出血的危险性，老年患者尤应注意。两者必须合用时，抗凝药的剂量宜适当调整，并严密观察凝血酶原时间。

5．红霉素与茶碱类药物合用可使茶碱的肝清除减少，导致茶碱的血药浓度升高和（或）毒性反应增加。因此两者合用时，茶碱类药物的剂量应予调整。

6．红霉素与其他肝毒性药物合用可能增强肝毒性。

7．大剂量红霉素与耳毒性药物合用，尤其对肾功能减退患者可能增加耳毒性。

8．本品与洛伐他汀合用时可抑制后者的代谢，引起横纹肌溶解；与咪达唑仑或三唑仑合用时可减少两者的清除而增强其作用。

9．与地高辛合用可使后者的血药浓度升高。

10．与麦角胺、氢麦角胺合用，个别患者可出现麦角中毒，表现为外周血管痉挛、皮肤感觉迟钝。