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五、用毒扁豆碱,创治疗奇迹——“St Alfege奇迹”暗隐发病机制之谜
重症肌无力患者应用毒扁豆碱类治疗的历史可以追溯到19世纪,Friedrich Jolly在他1894年的论文中曾讨论用毒扁豆碱治疗重症肌无力,同时也提出应用这一药物危险性较大。德国明斯特市(Münster)的Laser Remen(1932)报道了3例MG患者,其中一例是确诊MG的49岁男性,该例患者接受新斯的明注射后肌无力症状明显改善。在注射后1小时中患者能够睁开眼睛、吞咽和伸举双手,且症状改善持续1小时之久。令人奇怪的是,该论文对新斯的明缓解肌无力这一现象并未引起充分的重视,在讨论中甚至没有提及。
Mary Walker(图1-5)在1934年6月2日的 Lancet上报道了一例MG患者治疗的重大发现(Walker MB,1934),称56岁的M夫人,这次重症肌无力复发已持续约6个月,在14年前的2月末她发现不能拿住购物袋,跪下清理炉灶时头总是倾向前方,到3月18日时卧床不起,起坐也有相当困难。之后开始口角流涎,只能用手托着下巴止住流涎,后来出现左侧眼睑下垂;以及言语不清,吞咽也开始变得困难,有时饮水会从她的鼻孔呛出。4月11日为她进行水杨酸毒扁豆碱皮下注射,起始剂量为1/60g。注射后半小时至1小时左眼眼睑抬起(能看到东西),手臂运动力增强,下颌下坠程度减轻,患者感觉“没那么沉重了”。疗效在2~4小时内逐渐消退。使用1/50g注射时效果更明显,持续4~5小时。给予水杨酸毒扁豆碱1/60g口服,患者症状无明显改善,但给予1/30g口服,1小时后症状轻微改善。注射纯水、毛果芸香碱、士的宁、肾上腺素、麻黄碱或乙酰胆碱的对照组均无改善。Walker指出:“我认为毒扁豆碱对重症肌无力的效应是明显的,尽管作用是短暂的,但它能够改善吞咽功能,并在呼吸危象时让患者能够挺过难关。这一发现有力地支持重症肌无力的疲劳原因是运动终末器官或所谓的神经肌肉接头中毒的观点。”这就是“St Alfege奇迹”。这一奇迹的发现者是Mary Walker医师(1888—1974)(图1-5),她当时还是伦敦格林尼治(Greenwich)St Alfege医院的一位住院医师。在1934年4月,来访的神经病学家Denny Brown看了这例患者,患者的诊断没有问题,这位神经病学家曾对Walker医师说这一患者的症状与箭毒中毒很相似。Walker读到箭毒中毒可以用注射毒扁豆碱治疗,于是她对这例患者试用了这一药物,使瘫痪症状得到显著的改善。接着Walter又治疗了一例40岁的MG女患,这次她用的是她的药剂师同事Philip Hamil推荐的新斯的明。当时新斯的明刚刚人工合成,是由罗氏公司(Roche)上市的新型胆碱酯酶抑制剂。1934年12月Walker在皇家医学会的一次会议上报告了这一病例。毫无疑问,Walker的发现具有重大的临床意义,这一发现不仅是对重症肌无力治疗的贡献,而且为重症肌无力的病变部位及发病机制提供了可贵的线索,提出了重症肌无力的发病部位可能是在运动终板,是“神经肌肉接头中毒”。
图1-5 “St Alfege奇迹”的发现者,英国的Mary Walker医师(1888—1974)
表面上看,Walker实在是太幸运了,“牛顿的苹果”居然砸到了Walker医师的头上,但在这幸运的后面也有事物的必然性。Walker出生于苏格兰,1913年毕业于格拉斯哥(Glasgow)和爱丁堡(Edinburgh)女子医学院。由于当时来自传统的、世俗的与社会的种种束缚,女医师的职业道路极其艰难,她参加了第一次世界大战,当过助理军医,作过医学官员、医师助手,直至1932年她才最终辗转取得了伦敦皇家医学院医师成员的资格,也就是在取得医师资格的2年后,她报道了“St Alfege奇迹”,并成为她在1935年发表的博士论文的主要内容。即使有如此重要的发现,最初她仍然找不到有工资的医师职位。Mary Walker举止沉静端庄,内心充满智慧与灵性,她还描述了一种被称为Mary Walker效应的临床体征,MG患者在肘部用止血带施以200mmHg压力后剧烈运动前臂,当患者感到疲劳后解开止血带之后数分钟会出现眼睑部分性下垂,这一现象的机制至今仍悬而未定(Walker,1973)。还要提及的是,Walker还是家族性周期性瘫痪与低钾相关的发现者。尽管她从未在伦敦皇家医学院受过正规训练,但她善于思索而取得成功。为了表彰这位杰出的女医师对人类医学的贡献,1962年英国皇家医学院破例为她颁发了Jean Hunter奖。