掌握头痛的基本病理生理，对于临床治疗和用药至关重要。总体来说，其发病原理大致可分为：①硬脑膜和脑血管疼痛感受器受刺激；②中枢疼痛通路调节失调；③脑神经、颈神经、肌肉、关节或者筋膜被牵拉或压迫。大多数头痛是由于某些物理因素或化学因素刺激头颅的痛觉敏感结构所致。这些痛觉敏感结构是：颅外的包括头皮、皮下组织、肌肉、颅骨的骨膜和动脉；颅内的有血管（脑底基底动脉环及其近端主要分支、脑膜内的动脉、大静脉窦及其静脉分支）、硬脑膜（尤其颅底部）、脑神经（主要是三叉、舌咽、迷走）和第1～3颈神经，眼、外耳及中耳、鼻腔及鼻窦内的黏膜及牙齿对痛觉敏感。颅骨本身，大部分脑膜、脑实质以及脑室中的室管膜和脉络丛对痛觉均不敏感。因此，痛感并不直接来自脑实质，因为脑实质没有痛觉感受器。当然这些感觉是来源于颅骨血管的，据目前所知，这些是受中枢神经系统支配的。目前的假说是皮质抑制—原因不明的去极波—刺激脑血管神经元，从而激活包括三叉神经节在内的多个神经节。激活作用是通过神经肽包括P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）实现的，从而促进了神经性炎症反应，导致了与头痛有关的痛觉产生。

这就是头痛的神经血管理论，改变了原先的血管收缩舒张理论，成为头痛的病因。原来的血管收缩舒张理论认为，血管收缩导致短暂的缺氧，随后的血管舒张导致了头痛。现在则认为，血管舒张继发于皮质抑制和神经肽释放之后。目前的文献认为神经肽释放和后来的神经源性炎症是头痛的主要原因，特别是偏头痛。

尽管有很多很好的关于偏头痛的研究，神经血管理论仍然被认为是许多头痛的共同的疼痛传导通路。药物治疗原发性头痛，主要是通过调控神经源性炎症过程实现的。非甾体类抗炎药（NSAIDs）具有直接抗炎的作用。曲普坦类、麦角碱类以及5-羟色胺受体激动剂似乎是通过调节包括CGRP在内的神经递质，以减少神经信号和炎症反应。神经松弛剂包括甲氧氯普胺和普鲁氯嗪，对于神经受体，具有强烈的抗胆碱能，抗多巴胺能和抗组胺效应。NSAIDs、曲普坦类药物、神经松弛剂减少急性炎症反应，缓解慢性偏头痛主要是通过抑制神经传导的敏化作用和抑制慢性炎症状态实现的。像三环抗抑郁药和β受体阻滞剂等药物被认为能减少急性头痛多重发作引起的神经过度兴奋。