（二）慢性阻塞性肺疾病急性加重与重症哮喘
6 激素抵抗型哮喘：机制与对策
糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）是哮喘治疗的基石，绝大部分哮喘患者经激素等药物联合治疗可获得长期控制或缓解，但少部分患者在合理应用大量激素及联合药物治疗后仍不能缓解，称为激素抵抗型哮喘（glucocorticoid resistant asthma，GRA），这一概念最早由Schwarfz在1968年提出。GRA约占哮喘患者的5%～10%，但医疗费用占所有哮喘患者医疗费用的一半以上，激素抵抗是很多重症哮喘患者治疗困难的重要原因［1］。
一、哮喘患者激素抵抗机制
GCs主要通过胞浆内糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）发挥作用。①GR与GCs结合后激活，与伴侣蛋白分离并转位至细胞核内，激活的GR同源二聚体作用于DNA上GC反应元件（GC response elements，GREs），激活一组抗炎细胞因子表达，这是GCs发挥抗炎作用的主要途径。②GRs还作用于DNA上反式GREs，通过多向性作用抑制部分基因表达，这些作用基因多与GCs的药物副作用相关。③激活的GR可通过作用于细胞核内部分共激活分子，使其不能被上游促炎转录因子（如NF-κB、AP-1等）激活，而发挥其抗炎作用，而上述转录因子多与机体氧化应激密切相关［2，3］。由于GCs的抗炎作用通过GR多个途径发挥作用，并受多种细胞转录因子等影响，因而具有很大的异质性。近两年，研究者对哮喘患者激素抵抗机制进行了进一步研究，在GR细胞内核转位机制和抗氧化应激相关方面有部分新的进展。
近期，有学者通过对比重症哮喘患者和普通患者气道平滑肌细胞发现，重症哮喘患者气道平滑肌细胞对激素诱导的GR核转位存在问题，是导致重症哮喘患者激素治疗效果不佳的原因之一［6］。同时研究还指出，在重症哮喘患者气道平滑肌细胞，GCs并不直接参与调控促炎转录因子NF-κB，而是抑制其与相关调控基因反应元件的结合而发挥其抑制炎症反应的作用，而这一机制在重症哮喘患者气道平滑肌细胞调控中受损［6］。
去除上述诱因或干预相关途径可能是激素抵抗哮喘患者治疗的重要途径。Marwick等发现氧化应激通过p38α MAPK或IKK-2途径诱导组蛋白丝氨酸磷酸化（H3-Pser10），导致促炎细胞因子激活，而这一激活不受GCs调控［7］，这一途径抑制剂可与糖皮质激素发挥协同作用，可能成为激素抵抗的哮喘患者治疗的新靶点［8］。临床工作中早有发现，吸烟可导致哮喘患者对激素治疗敏感性降低，并可导致处于稳定期哮喘患者发作频率增加，研究显示这一原因可能与吸烟导致机体氧化应激反应增加有关［9］。
目前对于哮喘患者激素抵抗机制的研究不多。近期，有研究者发现细胞凋亡蛋白相关的外源性凋亡通路调节物（cFLIP）的可变剪接可能在激素抵抗哮喘患者中存在差异，但两者相关性及机制仍需进一步研究证实［10］。
二、临床对策
对于吸入沙丁胺醇后一秒用力呼气容积（FEV1）改善率大于15%，而连续口服泼尼松龙40mg/d后基础FEV1改善率不足15%的哮喘患者可诊断为GRA［11］。在诊断GRA之前，患者首先应除外以下导致哮喘药物治疗效果不佳的其他原因，如吸烟、声带功能障碍、反复误吸、胃食管反流性疾病、患者依从性差、吸入装置问题或肌肉病变导致吸入药物用量不足、肺曲霉菌感染、非甾体抗炎药或ACEI类药物相关哮喘等，存在上述情况应先去除或给予相应治疗再次评估GRA诊断。临床上，GRA患者具有高龄、病程长、气道反应性高、夜间症状高发等特点，部分患者有血嗜酸性粒细胞水平持续偏高表现。GRA治疗除遵循哮喘常规治疗方案外，其治疗策略需注意以下几个方面：
支气管扩张剂是GRA患者治疗的重要手段。长效β-受体激动剂能够明显扩张支气管，吸入抗胆碱能药物在部分GRA患者中有良好疗效，口服或静脉注射茶碱对难治性哮喘能显示出明显的扩张支气管作用。
多项研究显示，白三烯受体拮抗剂联合糖皮质激素可进一步降低患者炎性因子水平、改善哮喘患者症状，是GRA治疗的首选药物之一［12］。
①其他种类GCs：除氟替卡松、布地奈德等常用GCs外，研究人员对其他GCs类型进行了一系列研究，如静脉注射曲安奈德、RU24858等，但均未发现其在治疗作用及副作用方面的显著优势［13，14］。②甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：MTX是通过特异性作用于二氢叶酸还原酶的细胞周期阻断剂，在哮喘患者，MTX可抑制气道对组胺等炎症介质的释放，具有明显抗炎作用。研究结论显示，GCs联合小剂量MTX治疗，可增加GRA患者哮喘控制率，同时，MTX平均可降低约35%的GCs用量［15］，降低长期大量GCs应用的副作用，在部分患者，应用MTX后可逐渐减量停用GCs［16］。近期，一项关于小剂量MTX（10mg/w）能否降低重症激素抵抗哮喘患者step 5药物用量（口服GCs、奥马珠单抗等）的随机多中心对照研究正在进行，这一大样本研究结论可能对MTX在GRA患者中的临床应用具有新的指导意义［17］。MTX的副作用主要为消化系统反应，此外还有骨髓抑制、肾脏损害、皮疹、肝毒性、致畸等，但低剂量MTX用于哮喘治疗至今尚未有严重副作用的报道。③环孢素：环孢素可显著降低激素抵抗哮喘患者长期口服激素用量，改善哮喘症状和减少哮喘急性发作［18］。环孢素相关药物副作用较大，主要为肾毒性和高血压，研究显示其临床应用应综合考虑其潜在副作用和临床获益后决定［19］。④维生素D：维生素D具有一定的抗炎作用，关于其在GRA患者中的应用，近期研究显示，维生素D虽可在一定程度上增强地塞米松诱导的GR激活等，但不能完全逆转激素抵抗哮喘患者对激素的低反应，因而在GRA患者中的应用价值有限［20］。
IL-5是嗜酸性粒细胞激活因子，研究显示在激素抵抗的嗜酸性粒细胞性哮喘患者中联合应用美泊利单抗（IL-5抑制剂），可显著降低该组患者血和痰中嗜酸性粒细胞数目，降低患者哮喘急性发作频率［21］。
临床资料显示，IVIG有改善哮喘患者症状、降低哮喘发作频率的作用，其机制可能与两方面因素有关，首先，IVIG的非特异抗炎作用；其次，在部分免疫球蛋白相对缺乏的哮喘患者，IVIG可有显著效果。IVIG在GRA患者中的应用应综合评估患者免疫状态、治疗获益及医疗费用后决定［22］。
诊断GRA有助于针对性开展治疗，治疗方案中可避免盲目加大激素用量，减少长期大量应用激素导致的副作用。关于GRA发生机制复杂，仍需进一步深入研究，GR信号途径异常仍未能充分阐明，GRA治疗主要依赖GCs作用途径外的其他药物，进一步探讨激素抵抗机制将为GRA提供新的治疗靶点，具有重要的临床意义。
（郭丽娟 詹庆元）
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