第五节　老年妇女免疫学

衰老是生命过程中的一个必然阶段。 随着年龄的增长,人体免疫功能将发生一系列变化,具体表现为免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子发生不同程度的改变,而在临床上表现为老年人患感染、自身免疫性疾病、肿瘤等免疫相关疾病明显增加。 老年妇女免疫功能有一定特殊性,与性腺功能有关。

一、免疫器官

免疫器官(immune organ)是指执行免疫功能的器官或组织。 根据其发生和功能不同,可分为中枢免疫器官(central immune organ)和外周免疫器官(peripheral immune organ)两部分,主要组成部分是淋巴组织。 中枢免疫器官包括胸腺和骨髓,在胚胎发育中出现较早。 周围免疫器官包括脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾等,在胚胎发育中出现较晚。

骨髓不但是造血器官,也是重要的免疫器官。红骨髓具有活跃的造血功能,是各类血细胞和免疫细胞发生的场所,也是B 细胞分化成熟的场所,同时也是体液免疫应答发生的场所。 老年人红骨髓大多转变为黄骨髓,造血功能随年龄增长而发生衰退。一般认为,健康老年人造血功能出现衰退,淋巴细胞、红细胞、B 细胞、单核细胞等将会减少,而巨噬细胞等增多。 高清平等对老年人骨髓细胞分类及形态学进行了观察,结果发现健康老年人骨髓中原始粒细胞和各种幼稚粒细胞降低,而杆状和分叶核粒细胞正常;原始红细胞降低,而各种幼稚红细胞增高;原始、颗粒和裸核巨核细胞正常,而幼稚巨核细胞降低,产板巨核细胞增高;淋巴细胞降低,而浆细胞增高;原始单核细胞正常,而幼稚和成熟单核细胞降低,巨噬细胞增高;红细胞系细胞形态学可见点彩晚幼红细胞、花瓣样晚幼红细胞、幼红细胞核分裂象和嗜碱性点彩红细胞,其他系列细胞形态正常。 笔者总结了健康老年人骨髓细胞变化的特点:①粒系造血干细胞向原始和各种幼稚粒细胞的分化减慢;②红细胞系干细胞向原始红细胞分化减慢;③巨核干细胞的分化减慢;④淋巴细胞减少,浆细胞增多;⑤单核细胞加速转变成巨噬细胞。 老年人骨髓的这种变化与免疫衰老有关,将引起老年人免疫功能下降。

胸腺位于胸骨后心脏的上方,是T 细胞分化发育和成熟的场所。 胸腺对外周免疫器官和免疫细胞具有调节作用,可建立和维持自身免疫耐受。 胸腺的大小和结构随年龄发生明显改变。 胚胎20 周时胸腺发育成熟,是人体内发生最早的免疫器官,至出生时胸腺约重15～20g,以后随年龄逐渐增大,至青春期可达30～40g,以后胸腺随年龄逐渐萎缩退化,一般认为到老年时基本为脂肪组织所取代。 一般认为,胸腺的衰老受神经、内分泌、胸腺微环境及细胞凋亡等因素调控。 赵西原等研究发现胸腺组织随年龄增加呈进行性减少,逐渐被脂肪组织所代替,但并不完全消失。 老年胸腺组织呈不规则岛屿状散在于脂肪组织中,失去小叶的皮、髓质结构,淋巴细胞及胸腺小体数目明显减少。 随着胸腺组织的逐渐萎缩,胸腺素分泌减少,失去胸腺素的刺激,T 细胞分化成熟、吞噬细胞的活力、自然杀伤细胞分泌干扰素、淋巴因子的产生等作用相应减弱。 因而老年人外周血中不成熟的淋巴细胞计数明显增多。 外周淋巴器官中T 细胞数量减少。

淋巴结散布全身,由淋巴细胞集合而成,呈豆形,一般位于淋巴管上,是清除病原微生物和抗原异物的全身网状结构组织屏障。 淋巴结是T 细胞和B细胞定居的场所,也是免疫应答发生的场所,参与淋巴细胞再循环,具有过滤淋巴液的作用。 一般认为老年人淋巴结出现退行性变。 周京华等发现老年小鼠淋巴结细胞对刀豆蛋白A 刺激的增殖能力、总蛋白合成水平、IL-2 活性及IL-2 蛋白合成水平与青年小鼠相比显著下降。 总的来说,老年人淋巴结功能下降,表现为老年人化脓性淋巴结的炎症病程相对延长,淋巴瘤患病增加,肿瘤的淋巴结转移增多。

胚胎时期脾是造血器官,自骨髓开始造血后,脾成为人体最大的外周免疫器官。 脾脏承担着过滤血液的职能,扣除死亡或衰老的血球细胞,并吞噬病毒和细菌。 脾脏的白髓内有大量的T 细胞和B 细胞,能激活B 细胞使其产生大量的抗体。 脾脏是T 细胞和B 细胞的定居场所,也是免疫应答发生的场所,可以合成某些生物活性物质,具有过滤作用。 一般认为老年人脾脏出现退行性变。 史念曾等用B 超对2268 人进行健康检查,发现脾脏的厚度与年龄有明显相关性,50 岁以上人随着年龄增长脾脏厚径逐渐减少。 也有人认为有自身免疫病和慢性炎症性疾病的老年人,脾脏多肿大。 健康老人脾生发中心所含B 细胞的数量无明显变化,而产生的NK 细胞数量下降,故免疫能力呈下降趋势,特别是抗肿瘤、抗病毒感染的能力。

黏膜相关淋巴组织(MALT)是指黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织,以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织。 胃肠道黏膜相关淋巴组织(GALT)包括阑尾、肠集合淋巴结和大量的弥散淋巴组织,呼吸道黏膜相关淋巴组织(BALT)包括咽部的扁桃体和弥散的淋巴组织。 除此之外,乳腺、泪腺、唾液腺以及泌尿生殖道等黏膜也存在弥散的MALT。 与淋巴结和脾等器官不同,黏膜相关淋巴组织没有包膜。 MALT 中的B 细胞可产生IgA,如受抗原刺激后可直接将IgA 分泌到周围黏膜,从而发挥黏膜的局部免疫作用。 MALT 中的淋巴细胞也可通过淋巴管进入循环,使得某一局部的黏膜免疫应答效果扩展到全身。 一般认为,60 岁以上老年人胃肠道黏膜组织开始萎缩,黏膜相关淋巴组织也随之萎缩,从而导致老年人黏膜的免疫防御功能明显下降,为病原菌入侵提供了有利条件,容易出现消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染。

二、免疫细胞

免疫细胞(immunocyte),泛指所有参与免疫反应的细胞。 主要有T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、肥大细胞等。 免疫细胞可根据功能分为抗原提呈细胞、非特异性免疫细胞和特异性免疫细胞。 抗原提呈细胞包括树突状细胞、巨噬细胞和B 淋巴细胞等;非特异性免疫细胞包括中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞等;特异性免疫细胞包括T 淋巴细胞和B 淋巴细胞。

在胚胎和初生时期,骨髓中部分多能干细胞迁移到胸腺内,在胸腺的微环境中被诱导分化成熟,成为具有免疫活性的T 细胞。 所以,T 淋巴细胞最初来源于骨髓中的多能干细胞。 成熟的T 细胞从胸腺经血流分布至外周免疫器官的胸腺依赖区如脾的动脉淋巴鞘、淋巴结的副皮质区定居,并可经淋巴液、血液和组织液等进行再循环,发挥细胞免疫及免疫调节等功能。 老年人体内T 淋巴细胞改变主要表现如下:

马聪等研究发现老年人体外周血T 淋巴细胞明显下降,可能与胸腺萎缩、胸腺激素减少有关。

许立新等研究发现老年人体外周血中CD4⁺T 细胞减少,CD8⁺T 细胞增加,CD4/CD8 比值降低,而单个细胞上CD4 或CD8 分子密度减少,产生IL-2 及表达IL-2 受体能力都明显降低。 老年人容易发生感染可能与CD4⁺T 细胞减少有一定的关系。 另外,老年人体内细胞毒性T 细胞(Tc 细胞)和抑制性T 细胞(Ts 细胞)均明显减少。 Ts 细胞减少导致机体不能有效抑制自身抗体的产生,与老年人容易患自身免疫性疾病有关。

老年人Th 细胞功能发生改变,对丝裂原刺激增殖反应下降,T 细胞的HLA 限制的抗原识别发生改变。

哺乳类动物B 细胞分化的场所最早位于卵黄囊(胚胎早期),以后转移到脾和骨髓,出生后在骨髓内分化成熟。 成熟的B 细胞主要定居在脾脏的红髓和白髓的淋巴小结和淋巴结皮质浅层的淋巴小结内。 B 细胞在特定抗原刺激下可分化为浆细胞,浆细胞可合成和分泌免疫球蛋白(抗体),从而参与机体的体液免疫。 老年人体内B 淋巴细胞改变主要表现如下:

主要表现为B 细胞表面的免疫球蛋白减少。

表现为初次抗体反应降低,活化信号传导障碍,抗体亲和力降低,自身抗体增高和外周B 细胞活化异常。

一般认为老年人巨噬细胞的吞噬活性、处理抗原能力和溶酶体酶活性未减低。 但吴剑卿等人研究发现外周血单核细胞吞噬功能减退,可能与老年人免疫防御、免疫稳定和免疫监视功能下降有关,导致老年人患感染、自身免疫性疾病和肿瘤几率增大。

自然杀伤细胞(NK 细胞)具有非专一性的细胞毒作用,由骨髓淋巴样干细胞发育而成,主要分布于外周血和脾脏,在淋巴结和其他组织中也有少量存在,其分化、发育依赖于骨髓或胸腺微环境。 可以消灭肿瘤细胞和一些病原体。 一般认为NK 细胞活性随年龄增长而降低,而肿瘤患者NK 细胞活性明显低于一般的健康成人。

三、免疫分子

免疫分子的种类很多,主要包括分泌型分子如免疫球蛋白、补体、细胞因子等,膜型分子如TCR、BCR、CD 分子、黏附分子、MHC 分子、细胞因子受体等。

一般认为老年人血清中抗体总量随着年龄增加,特别是血清中IgA、IgG1 和IgG3 明显增加,同时IgM 和IgE 有下降倾向;自身抗体升高。

补体(complement,C)是存在于人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质,因可辅助和补充抗体系统而得名。 有研究表明健康老年人补体总量无明显改变,但年龄大于80 岁的患者血清中C3 的含量明显升高。

细胞因子(cytokines,CK)是一类由免疫细胞(如单核细胞、巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、NK 细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等)经刺激而合成、分泌的具有广泛生物学活性的小分子蛋白质,可通过结合相应受体调节细胞生长、分化等效应,调控免疫应答。 细胞因子种类繁多,而老年人细胞因子的改变最主要是IL-2 和IL-10等细胞因子生成减少,而IL-6。 TNF-α 等细胞因子增加。

四、老年妇女的特殊性

老年妇女最突出的特点是更年期。 更年期相关的激素水平改变给机体带来深远的影响,影响了许多身体功能,包括免疫系统。

女性免疫系统最大的特点来源于性激素的作用,主要是雌激素和孕激素。 总的来说,雌激素增强免疫功能,而孕激素抑制免疫功能。 月经周期的特征是雌激素和孕激素水平的波动。 有研究表明,雌激素和孕激素周期波动引起IFN-γ 的产生、T 淋巴细胞增殖、p-NF-κB 在外周血单核细胞中表达和血浆中SOD、过氧化氢酶活性、NO 的产生。

雌激素有α 和β 两种核受体的两种类型,α 受体表达于淋巴细胞、巨噬细胞、NK 细胞、单核细胞和DC 细胞,其中表达最高的是CD4⁺T 细胞,而β 受体在B 细胞表达较高,而CD8⁺T 细胞和单核细胞两种受体表达水平都很低,不同的受体在不同的免疫细胞中的表达水平不同可能是雌激素对免疫细胞不同的调节功能的一个原因。 而孕酮的受体为膜受体,表达于CD8⁺T 细胞和单核细胞的表面,且在黄体期CD8⁺T 细胞表面孕酮受体表达增加。

动物实验证实IFN-γ 的产生需要雌激素刺激。在小鼠中,DC 细胞中CD86 和CD40 分子的高表达,IFN-α 的产生与E₂有关。 在另一个动物模型中,在雌性动物中用甲型流感病毒感染增加IL-6、TNF-α和IFN-γ 的水平,而服用高剂量的雌激素可以减少TNF-α 的表达水平并降低随后的发病率和死亡率。

雌激素、孕激素和免疫系统的相互作用可以解释月经周期免疫反应的改变。 卵泡期高水平的雌激素使得阴道免疫最强。 在排卵前期NK 细胞活性降低,在黄体期体液免疫反应增加,在月经期NK 细胞活性受到明显的抑制。

绝经是妇女卵巢卵泡功能下降,激素减少后出现的月经完全、永久停止。 小于50 岁妇女感染鼻病毒后表达的IL-13 和IFN-γ 显著高于小于50 岁的男性,而绝经后这一差别迅速消失。 在肝炎疫苗接种的人群中,绝经前妇女相比同龄男性表现出更高的抗体滴度和血清转化率,而绝经后这一差别消失。因此,绝经前妇女可能对免疫反应有更强的适应性。关于绝经对人淋巴细胞的作用仍有争议。 年龄增加伴随着幼稚T 细胞的减少和记忆T 细胞的增加,在绝经后表现得更明显。 另外,绝经期CD4⁺/CD8⁺T细胞的比值显著下降,可能与CD4⁺T 细胞减少有关,而CD4⁺T 细胞减少正可以解释绝经前妇女良好的免疫适应性。 绝经后B 细胞也显著减少,与绝经后妇女对肝炎疫苗的低反应性相一致。 Kumru 等人的研究也说明手术切除卵巢致绝经的患者中,B 细胞的减少伴随着CD4⁺/CD8⁺T 细胞的比值的降低和NK 细胞的增加。 另外,手术切除卵巢致绝经还可引起炎症细胞因子和氧化应激损伤增加。 一般认为绝经期免疫系统变化的特点是白介素和其他炎症细胞因子的增加。 例如IL-6,绝经后其表达水平显著增加。 而IL-1β 和TNF-α 在绝经后也会出现明显的增加。 Vrachnis 等总结了文献报道,绝经后IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13、TNF-α、IFN-γ 和MCP-1 表达增加,而IL-2 和IL-4 目前文献有不同意见。

总之,随着年龄增长机体免疫系统发生了深远的改变,一方面出现诸如胸腺萎缩、T 细胞减少、B细胞产生抗体减少、某些细胞因子产生减少等,表现为免疫缺陷;而另一方面,表现为自身抗体的出现、淋巴结肿大和某些细胞因子产生增多。 这些改变与机体衰老有关,最终将导致免疫系统功能紊乱,使老年人容易罹患感染性疾病、肿瘤和自身免疫疾病。

(司马妮　周坚红)