第三章 老年妇女的阴道微生态及相关炎症
感染一直是威胁人类健康的严重疾病,其中女性生殖道感染对女性来说又具特殊性。 经过漫长的进化过程,人体体表、体腔内存在大量并不致病的微生物群,称正常微生物群。 正常情况下,这些微生物与人体处于共生状态,并与人体建立起密切的关系。
微生态学(microecology)便是这样一门研究正常微生物群与其宿主相互关系的学科。 它萌芽于19 世纪末,崛起于20 世纪70 年代。 微生态学的发展,使人们认识到人体微生态的复杂性,并提出了生态平衡的微生态平衡理论,也逐渐改变和更新了抗感染的策略。 提出由单纯“杀菌”转向“杀菌”同时需“促菌”的感染微生态治疗的新观念,这也符合“对立的统一”或“矛盾统一”的客观世界和主观世界的根本规律。
感染微生态学受病因、环境和宿主三个因素支配,但其核心是正常微生物群与其宿主相互关系,其涉及学科有微生物学、免疫学、生理学、病理学、临床医学等多学科。
感染的类型可包括外源性感染、内源性感染、自身感染、院内感染和机会性感染。 感染又可分为显性感染(有临床表现、菌群改变及轻度免疫应答反应)和隐性感染(没有临床表现,但有菌群表现和免疫应答反应)。 其结局是病因与宿主之间相互作用,由不平衡趋向平衡。
研究人体微生态从临床角度看,包括口腔、胃肠道、肝胆、泌尿道、女性生殖道、肺、皮肤、血液、手术、创伤、放化疗、儿童感染微生态等许多领域。 而对女性而言,生殖道微生态与生殖道感染关系密切,贯穿于女性一生之中,包括外阴、阴道、宫颈、盆腔各部位和幼女、孕育和老年的变化。 女性生殖道感染的微生态学研究历史较悠久,但受传统观念、研究方法等影响,发展仍较缓慢。 近年在阴道微生态和阴道炎症的基础和临床诊治研究中已取得一定的进展。
研究女性阴道微生态及其诊断和治疗时应注意:
1.女性生殖学的防御功能。
2.阴道菌群。
3.卵巢功能对阴道微生态的影响。
4.阴道的免疫功能等。 其中有关女性生殖道防御功能在妇产科基础和各教科书中均已叙述,在此不再赘述,现就其他有关问题分别叙述。
一、阴道微生态
阴道菌群主要栖居在阴道四周的侧壁黏膜、皱襞,其次在穹隆,部分在宫颈。 健康妇女的阴道排出物中可分离出29 种微生物,一般认为阴道菌群中的主要常住菌有乳杆菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、棒状杆菌、B 族链球菌、粪肠球菌、支原体、白色念球菌、消化球菌和类杆菌等,乳杆菌是阴道内主要常住菌,占阴道常住菌的90%以上。 主要过路菌有金黄色葡萄球菌、肠杆菌、丙酸杆菌、消化链球菌、韦荣球菌等;偶见菌群有肺炎球菌、克雷伯菌、变形杆菌、假单胞菌、微球菌、奈瑟球菌、沙雷菌、柠檬酸菌、嗜血杆菌、光滑念珠菌等,还有阴道毛滴虫、疱疹病毒和巨细胞病毒可分离出。 健康妇女阴道排出物中活菌数为102～9/ml 不定,厌氧菌与需氧菌的比例为5 ∶1。
阴道正常菌群中最常见的是乳杆菌,它是正常成熟阴道的常住菌。 阴道排出物中分离率为80%～100%,其数量可达8×107/ml。 乳杆菌也可有16 种之多。
1.有常见乳杆菌和过路乳杆菌,前者数量上最多的是嗜酸性乳杆菌、唾液乳杆菌和发酵乳杆菌等,对糖原分解能力强的主要也有嗜酸乳杆菌、唾液乳杆菌等。 乳杆菌的作用能使糖原转变成乳酸,降低阴道pH,使正常健康妇女阴道pH 维持在3.8～<4.2,使阴道呈酸性,能抑制某些致病菌的繁殖。
2.乳杆菌对阴道黏膜的细菌有竞争黏附作用,防止和减少其他阴道病原体对阴道的黏附作用,妨碍并阻止致病微生物的入侵,从而阻止、减少和降低阴道炎症发展的起始作用。
3.能产生H2O2,它是抑制某些细菌生长的重要物质,可抑制部分病原体。
4.刺激免疫系统。
5.营养竞争作用、竞争的优势:大量定居于阴道的乳杆菌在阴道内处于营养状态,不利于其他微生物的生长。
6.产生多种抑制物,如细菌素、细菌素样物质和表面活性物质,后者对细菌有杀伤作用,比细菌素活性强而广,能抑制G-、G+和念珠菌,所以乳杆菌在维持阴道微生态平衡中起重要作用。 此外,阴道部分子宫颈,其与阴道微生态环境类似。
阴道虽有如此之多的病原体,正常情况下均不发病,主要是菌群平衡、乳杆菌占绝对优势、pH、清洁度、免疫功能正常,这也就是阴道的微生态保持正常而不发病的原因。
卵巢分泌的雌激素直接影响阴道黏膜上皮细胞的增殖,增加细胞内糖原的储存,影响阴道pH、清洁度以及乳杆菌的优势等,其与阴道微生态的关系十分密切。
阴道黏膜上皮在性成熟期因雌激素水平的上升,阴道上皮细胞的层次增加、增厚,在月经周期第14 天,阴道上皮可高达45 层,于月经周期第24 天则减至22 层左右。 阴道表层的角化细胞对病原体有较强的抵抗作用。 阴道上皮细胞内的糖原也与雌激素水平高低直接有关,其与阴道pH、清洁度也有关。育龄妇女阴道pH 低,呈酸性,多半以乳杆菌为优势菌,随年龄增加,阴道pH 逐渐升高,检出细菌种类和数量较少,多数阴道菌群中优势菌群——乳杆菌明显减少。
阴道清洁度也是反映乳杆菌多少的指标之一,清洁度Ⅰ度:视野中绝大多数为乳杆菌;Ⅱ度为50%左右,Ⅲ度仅见少数乳杆菌,Ⅳ度未见乳杆菌。 总之,乳杆菌多,阴道上皮细胞、杂菌和脓细胞则少;而乳杆菌少,则反之。
阴道免疫功能是全身免疫功能的组成部分,其也有体液免疫和细胞免疫,即全身免疫和局部免疫的功能,共同形成免疫应答网络。 当某处黏膜受病原体攻击,除受攻击部位产生免疫反应外,血液和其他黏膜部位很快产生免疫应答。 免疫系统在阴道防止感染中起重要作用,阴道内可测到IgG、IgM、IgA、IgE,一般处于正常水平,成为抗感染、抗过敏的重要免疫屏障。 阴道黏膜接触病原体后,局部可产生各类抗体并分布于分泌液中,其中起重要作用的IgA,它是有阴道基底层的淋巴细胞群产生,通过管道输送至阴道黏膜表面上,其他免疫球蛋白在抗感染中也起一定作用。 此外,T 细胞在抗炎症中也起重要作用,它是由高度特异性的淋巴群体,其中α、δT 淋巴细胞主要分布于阴道黏膜,主要为CD2、CD3、CD4、4D8,其中4D4T 淋巴细胞中的Th1 主要参与炎症反应的应答,现也成为研究阴道防御功能和阴道炎症的重要内容之一。
总之,若能保持阴道上皮的完整和连续,保持一定的雌激素水平,阴道pH 和清洁度正常,以及阴道局部免疫功能正常,寄居在阴道内的乳杆菌为主的菌群保持平衡是使阴道微生态稳定和防止阴道炎症的主要因素。
二、影响阴道微生态的因素
1.阴道pH。
2.激素活性。
3.女性一生中阴道菌群的变迁。
4.月经周期。
5.妊娠。
6.阴道生物电势。
7.避孕器具(避孕套、子宫帽、阴道隔膜、阴道橡皮圈、IUD 尾丝等)。
8.月经用品。
9.性交(精液或润滑剂的强碱,一次性交8 小时阴道pH 不能恢复正常,性频度等)。
10.生殖道手术。
11.阴道消毒剂及阴道冲洗。
12.药物(全身或局部使用抗生素、免疫抑制剂等)。
13.维持阴道平衡的乳酸杆菌减少。
14.贫血。
15.甲状腺功能减退。
16.感染因素等均可影响阴道微生态和免疫功能。
三、阴道炎的种类
阴道炎是常见病和多发病,是不同疾病引起的多种阴道黏膜炎性疾病的总称。 一般教材和参考书中均只提及常见的数种,而实际阴道炎根据其病因和病原体的不同有数十种之多:滴虫性阴道炎;假丝酵母菌阴道炎;萎缩性阴道炎;细菌性阴道病;婴幼儿阴道炎;病毒性阴道炎;淋菌性阴道炎;阿米巴阴道炎;脱屑性阴道炎;药物性阴道炎;气体性阴道炎;结核性阴道炎;非特异性阴道炎;阴道溃疡;放射性阴道炎;过敏性阴道炎;蛲虫性阴道炎;少女初潮阴道炎;紧裆裤阴道炎;孕期阴道炎等。 临床上50%以上的阴道炎为混合感染。 阴道炎均有阴道内菌群失调、微生态失衡和乳杆菌明显减少的共同特点。
四、阴道微生态观点出发重视阴道炎的治疗
人体微生态状态与健康息息相关,同样阴道微生态状态也与阴道炎症密切相关。 传统治疗阴道炎症是利用抗菌消炎药物直接杀灭致病菌,虽可解决症状、体征和病原体问题,但抗菌消炎药物对阴道炎后被破坏的阴道微生态环境的恢复无帮助,主要是不能快速恢复阴道内乳杆菌的数量和质量,也不能很快恢复阴道pH,所以不能解决阴道炎的复发问题,仅是应用抗菌消炎药物降低阴道病原体的负荷,同时应用益生菌进行调理,积极恢复阴道微生态,有利治疗和防止复发、再发。 总之,治疗各种阴道炎应是考虑感染后阴道微生态的调节,从微生态学出发,合理使用抗菌消炎药物,其原则是保护和扶植正常菌群,消除和减少病因,使生态失衡转向生态平衡。为了保持正常菌群,在抗菌消炎药物应用后,应用微生态调节剂(阴道用乳杆菌活菌胶囊),将被抗菌消炎药物打扰的菌群予以调整,即“先抗后调”原则。
目前国内外虽已对多种阴道炎制订了治疗方案(或指南),但均从杀灭或抑制病原体角度出发,而未考虑恢复阴道微生态的治疗问题。 同样,目前国内外对各种阴道炎的治愈标准也均为症状消失、体征恢复、病原体转阴三项标准,实际除上述三项标准外,应同时达到阴道pH 恢复正常,阴道清洁度恢复正常的五项标准才更完善,因阴道pH 和清洁度是反映阴道微生态,即阴道内乳杆菌是否恢复成优势菌,同时也可防止复发或再感染的重要因素之一。
五、乳杆菌在恢复阴道微生态和替代治疗中的作用
乳杆菌是女性阴道内正常的常住菌群,正常情况下,乳杆菌占阴道内常住菌90%以上,维持阴道微生态,达到阴道的自洁作用。
乳杆菌治疗阴道炎于1980 年由Elie Metehnikff首先提出,常用有胶囊丸,能维持阴道内酸性环境,恢复阴道微生态平衡。 国内近年有乳杆菌活菌片在临床使用获好评,此为国内唯一的阴道乳杆菌活菌制剂,是从健康妇女阴道内分离出并进行体外人工繁殖等再制成,每片含2500 万个活性乳杆菌,其成分为DM8909 活菌和乳糖,对阴道黏附力强,能抑制其他病原体对阴道壁的黏附,抑制致病菌的定植和繁殖,有利生态平衡,无毒无不良反应,因各种阴道炎症时,均有乳杆菌减少,故适用于菌群失调引起的各种阴道炎,而其他乳酶生胶囊,为条件致病性肠链球菌制剂,不适合阴道使用。
阴道炎诊治的研究,涉及多学科,与阴道微生态密切相关。 长期以来,对阴道炎的诊治重视不够,是被忽视的常见病之一,而实际阴道炎在各年龄层次均可发生,对妇女健康,尤其是育龄妇女阴道炎对妇科疾病、手术、围生结局、母婴健康以及计划生育、生殖健康等均密切相关,若从阴道微生态观念的切入,应用乳杆菌制剂虽不能替代抗菌消炎药物,但对各种阴道炎诊治更能取得效益。
六、萎缩性阴道炎的诊断与治疗
老年性阴道炎(senile vaginitis)应称萎缩性阴道炎,是临床常见且复发率较高的老年妇科疾病,其发病率国内报道为占绝经期妇女的58.6%,国外报道高达98.5%。 现代研究认为,阴道微生态体系与女性生殖系统正常生理功能的维持和各种疾病的发生发展以及治疗转归均直接相关。 绝经后卵巢功能衰退,雌激素水平降低,引起阴道微生态失衡,最终导致炎症的发生。 在临床上表现为绝经时间与阴道萎缩程度及老年性阴道炎的严重程度呈正相关。
正常情况下,女性阴道内寄生着多种微生物群,彼此相互制约,相互依赖,共同维持阴道内微生态平衡。 一旦阴道的微生态平衡被破坏,失调的阴道菌群可引起多种疾病,如老年性阴道炎。 乳酸杆菌是目前公认的阴道正常菌群中最重要的益生菌成员,阴道乳酸杆菌除自身可以产生部分乳酸,维持阴道pH,保持阴道酸性环境外,还可以产生过氧化氢和细菌素样物质抑制其他细菌的过度生长,达到维持正常阴道微生态环境,防止感染的目的。 绝经后妇女由于雌激素降低,黏膜萎缩、变薄,阴道上皮细胞内的糖原贮备减少,乳酸杆菌减少,有利于致病菌进一步繁殖与侵袭,破坏了阴道内微生态平衡,继之发病。 Donder 等发现B 型链球菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等需氧菌是各种阴道炎的重要病原菌。 老年性阴道炎阴道细菌培养97.2%有细菌生长。
• 单纯需氧菌 30.5%
• 单纯厌氧菌 8.3%
• 兼有需氧和厌氧菌 58.3%
• 金黄色葡萄球菌 27.8%
• 白色葡萄球菌 19.4%
• 甲型链球菌 8.3%
• 乙型链球菌 11.1%
• 大肠埃希菌 13.9%
• 乳杆菌 13.9%
是维持阴道正常菌群及其生理功能的基本环境因素。 健康女性阴道环境pH 维持在4～5 之间,有利于抑制许多非嗜酸性微生物生长,维持阴道自净作用。 而老年绝经妇女,由于卵巢功能衰退,雌激素分泌减少,脱落上皮细胞及糖原减少,乳糖脱氢酶含量与活性下降,造成pH 上升,阴道环境逐渐转变成中性或碱性。 这种环境极有利于阴道内胍、胺、吲哚等有毒物质的蓄积,刺激腐败菌生长繁殖,导致炎症。 张清学等研究发现接近大肠埃希氏菌的最适pH 为7.4～7.6,而绝经后妇女阴道pH 上升,有利于大肠埃希氏菌大量繁殖,这可能在萎缩性阴道炎的发病机制中起一定作用。
老年性阴道炎的阴道pH 最高,阴道乳酸杆菌的检出率和乳酸杆菌的半定量计数均低于正常组。主要是绝经后女性雌激素水平下降,阴道上皮萎缩。糖原含量降低,阴道pH 上升,不利于阴道乳酸杆菌的生长,滴虫性阴道炎阴道pH 上升,阴道乳酸杆菌的检出率和乳酸杆菌的半定量计数均低于正常组。
阴道pH 随着年龄的增长而增长,阴道乳酸杆菌检出率随着年龄的增长而降低,51～60 岁年龄段阴道pH 和阴道乳酸杆菌检出率和21～30 岁及31～40 岁年龄段相比差异呈显著性(P<0.05),和41～50 岁年龄段相比无差异(P>0.05),提示卵巢功能衰退是一缓慢而渐进的过程。
女性生殖道的整个黏膜如同肠道、呼吸道一样,是黏膜免疫系统的一部分,该系统组成了女性生殖道防御机制的第一道防线,并受雌、孕激素调节。 有研究发现,在阴道、宫颈均可见到合成IgA 的浆细胞,IgA 穿过黏膜时形成sIgA,后者分泌到阴道黏液之中发挥中和病毒、抑制微生物黏附、活化补体等作用,在溶酶体和补体的协助下杀抑病原菌。 IgA 的合成受到雌、孕激素的影响,绝经后女性雌孕激素水平均低下,IgA 合成减少,致病菌或条件致病菌易入侵繁殖,引起炎症。
瘙痒、疼痛、性交痛;合并感染时,阴道分泌物增多,呈稀薄样淡黄色;严重时,呈脓血样白带,并有恶臭,伴小腹坠痛。 常伴尿路感染,表现轻度尿频、排尿痛或尿失禁等。
妇科检查可见阴道呈老年性改变,上皮皱襞消失、萎缩、菲薄,阴道黏膜充血,并有点状出血小红斑,有时形成表浅的小溃疡,病损多发生在阴道上段及前后穹隆处,宫颈黏膜常有充血。 部分阴道壁可互相粘连,严重时,出现阴道狭窄甚至闭锁。
分泌物涂片检查显微镜下见大量基底层细胞及白细胞、无滴虫及假丝酵母菌。
老年性阴道炎阴道镜所见:上皮苍白或白色;上皮下的毛细血管网变得清晰可见,但毛细血管间的距离仍然很窄;此种萎缩上皮极易受到创伤,器械检测或采取细胞学涂片也可引起上皮下出血。
①绝经后妇女,白带增多,呈现黄水样,妇科检查见阴道壁发红或有不同程度的水肿,或见点状出血;②涂片排除滴虫性阴道炎和念珠菌性阴道炎。
本病可与滴虫性阴道炎或念珠菌性阴道炎同时发生,因此有必要做分泌物镜检以明确诊断。 此外,对有阴道血性分泌物或不规则流血者应注意排除宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤,必要时宫颈细胞学检查或活检;分段诊刮;瘙痒者应注意排除糖尿病。
用1%乳酸液或0.1%～0.5%醋酸液擦洗阴道,增加阴道酸度,抑制细菌生长繁殖,每天1 次。 但阴道擦洗药物在阴道内保留时间短,药物持续作用时间短,故临床使用较少。
萎缩性阴道炎的致病菌多为非特异性的低毒杂菌,故通常无需全身治疗。 目前临床较常使用的抗生素主要有甲硝唑、氧氟沙星等,多以阴道局部用药。 但抗菌药物在杀灭致病菌的同时也破坏了阴道内的其他正常菌群,加重阴道微生物群失衡,增加复发率,也增加念珠菌性阴道炎发生的几率。 故不推荐长期使用。
萎缩性阴道炎的基本病因是内源性雌激素缺乏,因此激素替代治疗(HRT)具有确切疗效。 通过全身或局部补充适量雌激素,可促使阴道上皮细胞增生和角化,使细胞内糖原含量增加,乳酸杆菌增多,阴道pH 下降,有利于抑制致病菌的产生,并提高阴道局部抵抗力。
目前,常用的有结合雌激素及雌三醇,局部用药为主。 阴道局部应用雌激素,可维持较高的局部药物浓度,有效地发挥雌激素对阴道黏膜的生理和药理作用。 结合雌激素软膏是一种天然复合雌激素制剂,其中主要雌激素成分为17α-雌二醇、雌酮,比单一雌激素有更独特的优越性。 雌三醇软膏中所含的雌三醇是雌二醇和雌酮的代谢产物,雌激素活性较弱,对子宫内膜的促增殖作用弱,阴道给药可维持较高的局部药物浓度,有效地发挥雌激素对阴道黏膜的生理药理作用,使绝经后妇女的阴道结构和阴道内环境转化,有效地治疗老年性阴道炎,并且不必联合应用孕激素以预防子宫内膜癌的发生。
也可全身补充雌激素,尼尔雌醇是一种雌三醇类长效缓释制剂。 在血中的浓度比较平稳,峰谷值差异不明显,因此致突变刺激不强烈其生物活性远远小于人们常用于避孕的其他的雌激素类药物,安全性较高。
必须指出,在长期补充雌激素时,应选用最低的有效剂量,并辅以适量孕激素,这样会再加安全。 因为激素类药物长期使用可致血中雌酮、性激素结合蛋白、血浆肾素底物水平上升,抗纤维蛋白酶活性减少等代谢紊乱,有诱发子宫内膜癌、乳腺癌的可能,亦可加重血栓性疾病、心血管疾病。 因此,HRT 的应用一定要严格掌握适应证及禁忌证,并在妇科医师的严密随诊下进行。
微生态活菌制剂是利用生物正常优势菌群制成的生物制剂。 乳酸杆菌对维持阴道正常微生态环境的重要作用,使得乳酸杆菌活菌制剂成了现代医学研究的热点。 萎缩性阴道炎的阴道微生态环境处于失衡状态,乳酸杆菌活菌制剂直接补充阴道中乳酸杆菌的活菌数,维持阴道内微生态平衡,降低阴道的pH,同时,它能改变阴道局部底、中、表层细胞的分布比例,从以底层细胞为主转变为以中层细胞为主,并出现不同程度的角化细胞,从而恢复阴道上皮的抵抗力和增强阴道自净作用,达到治疗目的。 定菌生含有乳酸杆菌活菌,能有效提高阴道内乳酸杆菌数量,增加阴道菌群之中的益生菌比例,达到改善阴道内微生态环境的效果;也可以黏附于阴道上皮细胞,形成空间性的占位保护,维持阴道上皮的抵抗力,从而阻止病原微生物入侵;还可以产生细菌素、溶菌酶等物质抑制致病菌生长,可以产生H2,对触媒阴性的细菌产生毒性作用;也可以产生表面活性剂,阻止了大肠埃希菌的初始黏附;同时可提高机体的免疫功能,激活巨噬细胞,维持阴道局部的抗感染力。 因此,乳杆菌活菌片可以从根本上治疗老年性阴道炎。 但是该药需低温保存,且应尽量避免与抗生素尤其是广谱抗生素同用,在治疗疾病的同时还有产生耐药菌株的可能。
老年妇女在生活中要特别注意自我护理、讲究卫生,以减少阴道继发感染机会。
1.不要因外阴瘙痒而用热水烫洗外阴及用手抓挠,这样做虽然能暂时缓解外阴瘙痒,但会使外阴皮肤干燥、粗糙。
2.少用肥皂或各种药液洗外阴,因为使用肥皂等刺激性强的清洁用品清洗外阴会加重皮肤干燥,引起瘙痒。
3.出现不适时,不要乱用及乱抹药物。
4.久治不愈时,应做进一步检查,避免延误其他疾病的诊治。
(赵湘婉 石一复)