乳腺癌靶向药物治疗新进展

近年来，乳腺癌靶向药物的研发与应用不断的改善患者的预后。继抗HER2靶向药物曲妥珠单抗改善HER2阳性乳腺癌预后之后，更多新的抗HER2靶向药物相继问世，不断的改写治疗指南；对ER阳性乳腺癌及BRCA突变相关乳腺癌，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂、聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂等为靶点的靶向药物研究也取得重要进展。现就相关的靶向药物治疗进展进行综述，为临床实践提供指导。

1　HER-2阳性乳腺癌靶向治疗进展

HER-2阳性乳腺癌侵袭性强，预后差。曲妥珠单克隆抗体的应用，改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗。随后相继上市的抗HER2靶向药物拉帕替尼，帕妥珠单抗，TDM1及来那替尼等药物的应用进一步延长了患者的生存时间。

1.1　HER-2阳性晚期乳腺癌治疗进展

CLEOPATRA研究显示，双靶向帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗（多西他赛）较单靶向曲妥珠单抗+多西他赛组平均延长OS近16个月（分别为56.5个月vs.40.8个月，P<0.01），且心脏毒性并未增加。基于此研究，NCCN指南推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类为晚期一线抗HER2治疗的首选方案^［1］。

对于HR+HER2+绝经后晚期乳腺癌，既往研究显示一线治疗阿那曲唑或来曲唑联合曲妥珠单抗/拉帕替尼较单药内分泌能延长PFS，提高ORR，但不改善OS。而PERTAINⅡ期研究^［2］显示：双靶向帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂（AI）一线治疗HER2+/HR+转移性乳腺癌的PFS（18.89个月）优于单靶向曲妥珠单抗+AI（15.80个月，P=0.007）；2017年ASCO会议上报道了ALTERNATIVE Ⅲ期临床研究结果^［3］研究入组HER2+/HR+绝经后一线治疗的MBC 369例，随机分三组：A组拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI、B组拉帕替尼+AI及C组曲妥珠单抗+AI；结果显示：A组较C组延长PFS 5.3个月（11个月vs 5.7个月，P=0.0064）。预设亚组有一致的PFS获益。A组的总有效率、临床获益率和总生存均有优势，B组的PFS优于C组（8.3个月vs 5.7个月，P=0.0361）。双靶向组不良事件发生率更高，A，B，C三组分别为腹泻（69%，9%和51%）、皮疹（36%，2%和28%）、恶心（分别为22%，9%和22%）和甲沟炎（分别为30%，0和15%），多为1级或2级。因此，双靶联合AI为部分绝经后ER+患者提供了一线治疗选择，如老年不适合化疗或病情发展相对较慢者。对多数患者，由于联合化疗能明显延长总生存期，是一线治疗的首选。

吡咯替尼（pyrotinib）是我国自主研发的不可逆、泛-ErbB受体的TKI，同时具有抗EGFR/HER1、HER2以及HER4活性。Ⅰ期临床实验^［4］入选36例HER-2阳性多程治疗进展的晚期乳腺癌（MBC）患者，剂量从80、160、240、320和400mg递增，每日1次，28天1个周期；结果显示吡咯替尼主要不良反应为腹泻（41.7%），以1～2级为主。总缓解率（ORR）为50%，临床获益率（完全缓解+部分缓解+稳定≥24周）为61.1%，PFS为35.4周。未用过曲妥珠单抗患者的总反应率为83.3%，用过曲妥珠单抗再次复发的患者总反应率为33.3%。推荐Ⅱ期临床的剂量为320～400mg。2017年SABCS年会上报告的Ⅱ期临床研究^［5］结果显示：吡咯替尼（400mg/d）联合卡培他滨对比拉帕替尼（1250mg）联合卡培他滨能提高ORR（78.5% vs 57.1%，P=0.01），明显延长PFS（18个月vs 7个月，P<0.0001），3/4级主要不良反应为手足综合征（24.6% vs 20.6%）及腹泻（15.4% vs 4.8%）。Ⅲ期临床研究正在进行中（NCT02973737）。

一线治疗双靶向联合内分泌治疗的模式为HR+/HER2+型部分患者（不适合或暂时不用接受化疗）提供了治疗选择。新型抗HER-2药物吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中显示了良好的应用前景。

1.2　HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗进展

得益于抗HER2双靶向治疗在晚期乳腺癌治疗中的获益，抗HER2双靶向治疗在辅助治疗中也进行了相应的研究。在标准曲妥珠单抗治疗之上做“加法”，无论是初始应用双靶抗HER-2治疗还是序贯应用抗HER-2药物延长治疗，均取得阳性结果。APHINITY^［6］是HER-2阳性EBC辅助治疗起始应用双靶向帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗对比曲妥珠单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究。纳入可手术的HER2阳性早期乳腺癌（T1-3）4805例，比较术后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗（试验组）与曲妥珠单抗联合化疗（对照组）的有效性和安全性，靶向药物均应用1年。结果显示试验组所有患者的浸润性病变复发风险降低19%，4年IDFS分别为94.1% vs.93.2%（HR：0.81，P=0.045），亚组分析显示淋巴结阳性及激素受体阴性队列获益最明显，绝对获益分别为3.2%及2.3%；两组总体安全性无显著差异。2017年12月20日，美国FDA批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗用于手术后高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。推荐时间为1年。

来那替尼（neratinib）是HER1，HER2和HER4多靶点的胞内小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，能不可逆的抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶。ExteNET Ⅲ期研究^［7］是一项关于曲妥珠单抗治疗1年后序贯来那替尼治疗1年对比单用曲妥珠单抗治疗1年治疗HER-2阳性乳腺癌术后辅助治疗的临床试验；共纳入符合入组标准（年龄≥18岁（日本患者≥20岁）、Ⅰ-Ⅲc期可手术乳腺癌、完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗且入组时无复发或转移）的HER-2阳性乳腺癌患者2840例，随机分为来那替尼组（240mg口服qd，n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间1年。中位随访时间5.2年的结果显示，来那替尼组较安慰剂组提高无浸润性疾病生存（iDFS），分别为90.2% vs 87.7%，HR 0.73，95%CI 0.57～0.92，P=0.0083。亚组分析ER阳性患者从Neratinib的延长治疗中获益更多（iDFS分别为91.2% vs 86.8%，HR 0.60）与APHINITY研究结果ER阴性者获益略不同。另外，来那替尼组95.4%的患者出现腹泻，其中39.9%为3/4级，但是总体可控，生活质量评估无差异。2017年7月17日，来那替尼（Neratinib）获美国FDA批准，用于已完成标准曲妥珠单抗治疗，且具有高复发风险的HER2+早期乳腺癌患者。

此外T-DM1在HER-2阳性早期乳腺癌（EBC）辅助治疗的临床研究正在进行中；KAITLIN研究^［8］纳入术后含蒽环类化疗结束后的HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分为T-DM1联合帕妥珠单抗组或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类两组。而KATHERINE研究^［9］则纳入经化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗后手术病理未达pCR的患者，术后辅助治疗随机分为曲妥珠单抗组或T-DM1组，目前尚未有研究结果的报道。

作为为数不多正在研发中的乳腺癌疫苗Nelipepimut-S已被证实是安全有效的多肽疫苗，Nelipepimut-S属于乳腺癌肿瘤相关抗原，可以被肿瘤特异性CTL所识别，曲妥珠单抗作为疫苗的引物，刺激CD4⁺T细胞以释放抗击癌细胞的物质并激活抗体反应，让疫苗更加有效。一项HER-2阳性乳腺癌随机Ⅱ期临床试验的结果显示，接受疫苗组的患者DFS为88%，对照组为81%。此结果表明，乳腺癌疫苗治疗能降低37%的相对复发风险^［10］。

总之，对于HER2阳性早期乳腺癌，在曲妥珠单抗治疗的基础上进行强化治疗，联合帕妥珠单抗或序贯来那替尼治疗1年，可以进一步降低高危患者的复发风险，提高远期生存。提示临床应该区别不同风险的患者，给予合理的治疗选择。正在进行中的TDM1及乳腺癌疫苗辅助治疗临床研究值得期待，希望能进一步改善患者的预后。

2　ER阳性晚期乳腺癌靶向治疗进展

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6），是参与细胞周期调控的关键因子，通过与细胞周期蛋白D（cyclin D）结合，磷酸化Rb蛋白，释放E2F转录因子，诱导细胞由G1期向S期转换。ER阳性乳腺癌中CDK4/6的活性明显增强。CDK4/6抑制剂通过抑制CDK4/6和CyclinD1的结合，进而抑制Rb蛋白的磷酸化，将细胞周期阻滞在G1期，使其无法向S期转化，从而抑制细胞增殖。目前有3个CDK4/6抑制剂已批准上市，用于ER+MBC治疗，分别是palbociclib、Ribociclib以及Abemaciclib。

2.1　内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂一线治疗晚期乳腺癌

Palbociclib是第一个获批上市的CDK4/6抑制剂，在PALOMA-1 Ⅱ期临床研究中^［11］，来曲唑联合Palbociclib对比来曲唑单药一线治疗，PFS由10.2个月延长至20.2个月。得益于该研究的突破性进展，palbociclib获得FDA的快速审批通道。在后续补充验证性Ⅲ期试验PALOMA-2中^［12］，纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的晚期乳腺癌患者，分配至Palbociclib（125mg口服，连用3周，休1周）联合来曲唑组，或来曲唑组直至疾病进展。最终研究结果显示，联合组的中位PFS（24.8个月）较单药（14.5个月）延长10个月，P<0.000 001。所有亚组人群均显示出联合治疗的获益。ORR有提高（42.1% vs 34.7%，P=0.031），可测量病灶者为55.3% vs.44.4%（P=0.013）。临床获益率也显著高于来曲唑组（84.9% vs 70.3%，P<0.0001）。最常见的不良反应为中性粒细胞减少（分别为79.5% vs 6.3%），在研究组3度中性粒细胞减少为56.1%。基于第一个将内分泌治疗的PFS延长到2年的方案，目前NCCN指南已推荐来曲唑联合Palbociclib作为ER阳性晚期乳腺癌一线治疗的优选方案。

Ribociclib是与Palbociclib结构类似的另一个CDK4/6抑制剂，两项Ⅲ期临床研究MONALEESA-2与MONALEESA-7试验设计思路与PALOMA研究大致相同，均为评价联合内分泌药物一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的安全性和疗效。MONALEESA-2研究^［13］中联合组（来曲唑+Ribociclib 600mg口服qd，连用3周休一周）较单药组（来曲唑）延长PFS约10个月（25.3个月vs.14.7个月，P=9.63×10^-8）。而MONALEESA-7研究^［14］针对绝经前患者，Ribociclib+OFS+TAM或AIs作为一线内分泌治疗方案，可以显著延长患者的PFS 10个月（23.8个月vs.13.0个月，P<0.0001）。亚组分析，Ribociclib+TAM组对比安慰剂的PFS延长11.1个月（22.1个月vs 11.0个月），Ribociclib+AIs组的患者PFS则延长13.7个月，（27.5个月vs 13.8个月），提示Ribociclib联合AIs或TAM均可获益。不良事件基本同MONALEESA-2研究一致。为绝经前的患者提供新的证据。

Abemaciclib的MONARCH-3研究进一步夯实了CDK4/6抑制剂在一线内分泌治疗中的地位^［15］。该试验评估了Abemaciclib（150mg bid口服）联合非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）一线治疗HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，Abemaciclib组中位PFS显著较长（尚未到达vs 14.8个月，P=0.000 021），有更高的ORR（55.4% vs 40.2%；）和临床获益率（79% vs 69.7%）。与Palbociclib和Ribociclib不同的是，腹泻（81.3%）是Abemaciclib最常见的不良反应；主要的3/4级不良反应为中性粒细胞减少（21.1% vs 1.2%）、腹泻（9.5% vs 1.2%）。2018.2.26美国FDA批准Abemaciclib联合非甾体芳香酶抑制剂来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗绝经后激素受体（HR）阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌^［16］。

总之，AI联合CDK 4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳癌均提高ORR，延长PFS 10个月以上，中位PFS达到2年，明显推迟了患者接受化疗的时间。尽管存在中性粒细胞减少，但易于处理，恢复较快。2018年ASCO指南推荐CDK4/6抑制剂＋AI是一线治疗的优选方案，由于尚未在中国上市，鼓励患者参加临床试验。

2.2　一线内分泌治疗进展后靶向治疗研究

内分泌耐药是HR+/HER2-乳腺癌治疗面临的困境之一。近年来，内分泌治疗耐药机制逐渐被认识，包括雌激素受体-1（ESR1）基因突变；细胞周期调节异常如细胞周期蛋白依赖型激酶（CDK4/6）活性增强，PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化等。其中最引人关注的是CDK4/6抑制剂在这类人群的临床研究。

对既往内分泌治疗进展的ER+晚期乳腺癌，换用内分泌药物（不同的AI或TAM）的疗效有限，通常TTP3-6月；PALOMA-3Ⅲ期多中心临床研究^［17］入组521例内分泌耐药后的HR+/HER2-晚期绝经后乳癌患者，包括绝经前和围绝经期女性（应用戈舍瑞林），其中1/3的患者接受过化疗；按2∶1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或氟维司群单药治疗，对比两组治疗的安全性和有效性。结果显示，Palbociclib联合氟维司群较单用氟维司群延长PFS 4.9个月（9.5个月vs.4.6个月，P<0.0001），提高临床获益率和ORR，分别为67%和40%，P<0.0001；19% vs.9%，P=0.0019，所有亚组人群均从联合治疗获益。最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少（65% vs 1%），贫血（3% vs 2%），约54%的患者因不良反应进行剂量调整。亚组分析显示氟维司群+Palbociclib的获益与既往对内分泌治疗的敏感性、激素受体表达水平的高低以及PIK3CA突变状态无关。基于此研究，2016年2月，FDA批准Palbociclib联合氟维司群用于内分泌治疗进展的HR+/HER2晚期-乳腺癌。

MONARCH 2是又一个全球性、双盲Ⅲ期临床试验^［18］，评价Abemaciclib联合氟维司群用于内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌。研究设计与PALOMA-3相似，但入组病人均为复发转移后未经化疗的患者。结果显示：Abemaciclib联合氟维司群能显著延长中位PFS7.1个月（分别为16.4个月vs 9.3个月，P<000 000 1），提高ORR（48.1% vs 21.3%）。而Abemaciclib单药治疗的单臂Ⅱ期临床研究^［19］，则纳入了经内分泌及化疗治疗后进展的HR+/HER2-MBC患者（n=132），结果显示ORR为19.7%，CBR为42.4%，中位PFS为6个月。为多程治疗的患者提供了治疗选择。

PALOMA3和MONARCH2研究虽然入组人群略有有不同，但结果一致地显示，氟维司群联合CDK4/6抑制剂治疗内分泌耐药晚期乳腺癌能增强内分泌治疗疗效，延长PFS，是推荐的优选治疗方案。目前还缺乏精准预测CDK4/6抑制剂获益的生物标志物。

PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常活化是内分泌治疗耐药的标志。目前在研的PI3K抑制剂包括泛I类PI3K抑制剂（Pictilisib和Buparlisib）及选择性PI3Kα抑制剂（Taselisib），多种Akt的抑制剂。在Ⅱ期临床试验FERGI中^［20］，氟维司群联合Pictilisib治疗AI失败的绝经后患者，与氟维司群单药相比PFS无统计学差异（分别为6.6个月和5.1个月）。但Ⅲ期BELLE-2研究^［21］则发现氟维司群联合Buparlisib在AI治疗失败的患者中PFS（6.9个月）较氟维司群（5.0个月，P<0.001）延长1.9个月，血清PIK3CA突变者更能从Buparlisib的联合治疗获益（7.0个月vs.3.2个月；P<0.001），但3/4级不良事件发生率也更高，包括谷丙转氨酶增高（25% vs 1%），高血糖（25% vs <1%）等。而BELLE-3研究显示^［22］，Buparlisib在mTOR抑制剂治疗进展的患者中具有重要的临床应用价值，Buparlisib+氟维司群中位PFS 3.9个月，对照组1.8个月，P=0.000 30，且在PIK3CA突变的患者中更有效（4.2个月vs 1.6个月，P=0.000 31）。然而高毒性可能会限制Buparlisib的临床应用。在今年ASCO上公布的Taselisib的Ⅲ期临床试验结果^［23］显示Taselisib联合氟维司群较单药延长PFS 2个月（7.4个月vs 5.4个月），提高ORR（28% vs 11.9%），降低肿瘤恶化率约30%。Taselisib的3～4级不良事件主要为腹泻（12%）、高血糖（10%），结肠炎（3%）及口腔炎（2%）。值得关注的是Taselisib的获益存在地域性的差异，将进行更进一步的研究来了解存在这些差异的原因。

虽然PI3K抑制剂联合内分泌治疗的几个Ⅲ期临床研究都取得阳性结果，由于总体获益有限，不良反应明显，限制了其临床应用。期待今后能开发出毒性更轻的药物为临床治疗提供更多选择。

3　BRCA突变相关晚期乳癌治疗进展

PARP（聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）是负责识别断裂的DNA单链或双链的核糖聚合酶，通过碱基切除修复DNA损伤。BRCA基因突变者DNA的同源重组修复途径存在缺陷，其DNA的修复更依赖于碱基切除修复，当BRCA1/2突变单独发生时，不会引起细胞死亡，而同时使用PARP抑制剂，则可杀死肿瘤细胞，即“协同致死作用”。

2017年新英格兰杂志发表了PARP抑制剂Olaparib Ⅲ期临床研究结果^［24］研究纳入HER2阴性伴胚系BRCA突变的转移性乳腺癌（ER阳性或阴性）302例，允许既往接受过两线以内的化疗，ER阳性的患者接受过一线以上内分泌治疗；随机入组Olaparib 300mg bid或单药化疗（卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林）直到疾病进展或出现严重的副作用。结果发现与化疗相比，Olaparib延长PFS2.8个月（4.2个月vs 7.0个月），死亡风险降低42%（P<0.001），Olaparib的ORR（59.9%）也高于化疗组（28.8%）；两组OS相似（19.3个月vs 19.6个月）。Olaparib主要不良反应为恶心（58%），贫血（40%）及呕吐（30%）。美国FDA于2018年1月12日通过优先审批程序批准Olaparib用于治疗HER2阴性BRCA基因突变型转移性乳腺癌。

随后另一个PARP抑制剂Talazoprib（BMN 673）也报告了设计相似的Ⅲ期临床研究结果^［25］。Talazoprib较单药化疗延长PFS 3个月，（8.6个月vs.5.6个月，P<0.0001），提高客观缓解率（62.6% vs.27.2%），并推后了临床恶化时间，改善了患者生活质量，此外对中枢神经系统转移的患者，Talazoprib组的PFS（5.7个月）也明显优于化疗组（1.6个月），提示Talazoprib可以透过血脑屏障。安全性方面基本同Olaparib。

PARP抑制剂为BRCA突变相关晚期乳癌患者提供了新的靶向治疗选择。

4　小结与展望

乳腺癌是一组异质性疾病，不同作用机制的靶向药物的开发和临床应用，不断改变乳腺癌的临床实践。对HER2阳性乳腺癌，术后辅助双靶向药物的强化治疗及新型抗HER2药物的研发应用，不断的改善患者的预后；CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳癌一线和二线治疗中都能明显延缓疾病的进展，提高患者的无进展生存，成为临床治疗的优选；而PI3K通路在进一步克服或逆转HR阳性乳腺癌内分泌治疗的耐药性方面提供新思路。PARP抑制剂为BRCA突变相关晚期乳癌患者带来了希望。目前TNBC仍以化疗为主，虽然没有突破性进展，但探索性的Ⅰ-Ⅱ期研究值得关注。相信随着对乳腺癌生物学特征的深入认识，更多靶向新药的研发上市，乳腺癌患者的预后将进一步改善。

参考文献

1.Swain SM，Baselga J，Kim SB，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer［J］.N Engl J Med，2015，372（8）：724-734.

2.Rimawi M，Ferrero JM，Haba-Rodriguez Jdl，et al.Primary analysis of pertain：A randomized，two-arm，open-label multicenter phase ii trial assessing the efficacy and safety of pertuzumab given in combination with trastuzumab plus an aromatase inhibitor in first-line patients with her2-positive and hormone receptor-positive metastatic or locally advance breast cancer［R］.San Antonio：San Antonio Breast Cancer Symposium（SABCS），2016：S3-04.

3.De Cock E，Pivot X，Hauser N，et al.A time and motion study of subcutaneous versus intravenous trastuzumab in patients with HER-2-positive early breast cancer［J］.Cancer Med，2016，5（3）：389-397.

4.Ma F，Li Q，Chen S，et al.Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib，a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor，in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer.J Clin Oncol，2017，35（27）：3105-3112.

5.Von M G，Procter M，De AE，et al.Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer［J］.N Engl J Med，2017，377（2）：122-131.

6.Martin M，Holmes FA，Ejlertsen B，et al.Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer（ExteNET）：5-year analysis of a randomised，doubleblind placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2017，18（12）：1688-1700.

7.Mart í nez M T，P é rez-Fidalgo JA，Mart í n-Martorell P，et al.Treatment of HER2 positive advanced breast cancer with T-DM1：A review of the literature.［J］.Critical Reviews in Oncology，2016，97：96-106.

8.Saeed S，Olga O，Hurvitz SA.Profiling and targeting HER2-positive breast cancer using trastuzumab emtansine［J］.Pharmacogenomics &Personalized Medicine，2014，7（default）：329-338.

9.Mittendorf EA，Clifton GT，Holmes JP，et al.Final report of the phase Ⅰ/Ⅱ clinical trial of the E75（nelipepimut-S）vaccine with booster inoculations to prevent disease recurrence in highrisk breast cancer patients［J］.Ann Oncol，2014，25（9）：1735-1742.

10.Finn RS，Crown JP，Lang I，et al.The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of estrogen receptor-positive，HER2-negative，advanced breast cancer（PALOMA-1/TRIO-18）：a randomised phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2015，16（1）：25-35.

11.Finn RS，Martin M，Rugo HS，et al.Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer［J］.N Engl J Med，2016，375（20）：1925-1936.

12.Hortobagyi G N，Stemmer S M，Burris H A，et al.Updated results from MONALEESA-2，a phaseⅢ trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive，HER2-negative advanced breast cancer.［J］.Annals of oncology：official journal of the European Society for Medical Oncology，2018.Apr.doi：10.1093/annonc/mdy155.PMID：29718092

13.Tripathy D，Sohn J，Im SA，et al.First-line ribociclib vs placebo with goserelin and tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal women with hormone receptor-positive，HER2-negative advanced breast cancer：Results from the randomized phaseⅢ MONALEESA-7 trial.Cancer Res，2018，78（4 Suppl）：GS2-05.DOI：10.1158/1538-7445.SABCS17-GS2-05.

14.Goetz M P，Toi M，Campone M，et al.MONARCH 3：Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer.［J］.Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2017，35（32）：3638.

15.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208855s000lbl.pdf

16.Cristofanilli M，Turner NC，Bondarenko I，et al.Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive，HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy（PALOMA-3）：final analysis of the multicentre，double-blind，phase 3 randomised controlled trial.Lancet Oncol，2016，357：425-439.

17.Sledge GW Jr，Toi M，Neven P，et al.MONARCH 2：abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2-advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy.J Clin Oncol，2017，35（25）：2875-2884.

18.MONARCH1：Results from a phase Ⅱ study of abemaciclib，a CDK4 and CDK6 inhibitor，as monotherapy，in patients with HR+/HER2-breast cancer，after chemotherapy for advanced disease.ASCO 2016 Abstract No 510.

19.Krop IE，Mayer IA，Ganju V，et al.Pictilisib for oestrogen receptorpositive，aromatase inhibitor-resistant，advanced or metastatic breast cancer（FERGI）：a randomised，doubleblind，placebo-controlled，phase2 trial［J］.Lancet Oncol，2016，17（6）：811-821.

20.Di AL，Johnston S，Lee KS，et al.Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive，HER2-negative，advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition（BELLE-3）：a randomised，doubleblind，placebo-controlled，phase 3 trial.［J］.Lancet Oncology，2017，19（1）：87.

21.2018 ASCO Clinical Science Symposium Abstract LBA1006（SANDPIPER）.

22.Litton J，Rugo HS，Ettl J，et al.EMBRACA：A phase 3 trial comparing talazoparib，an oral PARP inhibitor，to physician’s choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation［abstract］.In：Proceedings of the 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium，2017 Dec 5-9，San Antonio，TX.Philadelphia（PA）：AACR，Cancer Res 2018，78（4 Suppl）：Abstract nr GS6-07.