第3章　尿毒症毒素及尿毒综合征

【尿毒症毒素】

尿毒症毒素是通过化学方法鉴定和定量,肾衰时在体内蓄积,加速肾功能恶化,损害细胞和基质蛋白功能,导致各种并发症的一类物质。

一、尿毒症毒素的分类

目前鉴定的尿毒症毒素已超过200种,新认识的毒素还在增加。根据相对分子质量的大小和结合状态进行分类,尿毒症毒素可分为三大类。

(一)水溶性小分子毒素

相对分子质量<500Da,如尿素(60)、肌酐(113)和尿酸(168)等。

(二)中分子毒素

相对分子质量500～60 000Da,多为小分子肽,如甲状旁腺素(9225)、β₂-微球蛋白(11 818)、白介素-6(32 000)、补体因子D(23 750)和瘦素(16 000)等。

(三)与血浆蛋白结合的小分子毒素

这些毒素相对分子质量虽小,但由于电荷或分子构型的作用,与血清蛋白结合,层析表现为中大分子特性。这些毒素包括酚(94)、精胺(202)和硫酸吲哚(251)等。

二、尿毒症毒素的作用

一种尿毒症症状可由多种尿毒症毒素引起,同样,一种尿毒症毒素可引起多种尿毒症症状,如铝中毒,可引起脑病、骨病和贫血。

(一)影响心血管系统的毒素

如对硫酸甲酚、硫酸吲哚酚等。

(二)影响免疫系统的毒素

如白介素-6、苯乙酸、视黄醇结合蛋白等。

(三)影响消化系统的毒素

如高浓度尿素、甲基胍、其他胍类、多胺和嘌呤(黄嘌呤、次黄嘌呤)等。

(四)影响神经系统的毒素

如甲基胍、其他胍类、肌醇、铝和一氧化氮等。

(五)影响血压的毒素

如多肽(内啡肽、内皮素、CGRP)、二甲基精氨酸、和同型半胱氨酸等。

(六)影响血液系统的毒素

如甲基胍、其他胍类、多胺、酚、吲哚、铝和氯胺等。

(七)减低药物蛋白结合的毒素

如硫酸吲哚酚、马尿酸、O-羟基马尿酸等。

(八)影响内分泌和代谢的毒素

如假尿苷、马尿酸、嘌呤、有机磷酸等。

(九)引起骨病的毒素

如PTH、铝等。

(十)引起淀粉样变的毒素

如β₂-微球蛋白等。

(十一)引起皮肤瘙痒的毒素

如硫酸吲哚、酚、PTH、有机磷酸、草酸盐等。

三、尿毒症毒素的清除

尿毒症毒素通过弥散、超滤(对流)、吸附三种方式进行清除。

(一)小分子毒素的清除

通过弥散、对流方式进行清除。增加透析器表面积,增大血流量和透析液流量可增加对小分子毒素的清除。

(二)中大分子毒素的清除

相对不依赖血流量和透析液流量,可通过增加透析时间、透析器表面积、超滤率和/或透析器孔径而增加中大分子毒素的清除。

(三)与蛋白质结合的小分子毒素的清除

使用大面积透析器和/或高通量透析器清除与蛋白质结合的小分子毒素效果不明显。为提高这些物质的清除,需使用血液灌流或特异性吸附系统。相对于血液透析患者来讲,腹膜透析患者的蛋白结合毒素产生量低,尽管腹膜透析清除此类毒素的效率要低于高通量血液透析,但其血液中的毒素浓度要比血液透析患者低。

【尿毒综合征】

尿毒综合征是指各种慢性肾脏病进行性加重,引起肾单位和肾功能不可逆地丧失,导致以代谢产物和毒物潴留、水电解质和酸碱平衡紊乱以及内分泌失调为特征的临床综合征。尿毒综合征是慢性肾衰竭的终末阶段。病人进入这一阶段必须接受肾脏替代治疗。

一、病因

(一)原发性肾脏病

如肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、小管间质性肾炎、遗传性肾炎和多囊肾病等。

(二)继发于全身疾病的肾脏病

如狼疮性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾小动脉硬化症、血管炎性肾损害、骨髓瘤肾病、尿酸性肾病、药物和重金属导致的肾病等。

(三)尿路梗阻性肾病

如尿路结石、前列腺肥大、神经性膀胱和尿道狭窄等。

二、发病机制

(一)尿毒症毒素的作用

影响细胞的基本功能,引起组织器官功能异常。另外无机离子及微量元素也可引起尿毒症症状,如氧化钒在尿毒症病人体内升高,能抑制Na⁺-K⁺-ATP酶的活性。它的毒性作用还引起患者精神改变和肾性骨营养不良。锌缺乏在一些患者经常出现,易引起味觉异常,睾丸萎缩等症状。

(二)水、电解质及酸碱平衡失调

(三)内分泌激素产生及代谢异常

促红细胞生成素和1,25(OH)₂维生素D₃产生减少,胰岛素、胰高血糖素代谢失调,肾小管对甲状旁腺激素反应低下及肾素-血管紧张素系统过度活化均参与了尿毒症的发病过程。

三、临床表现

(一)胃肠道症状

最早、最常见的症状,与毒素刺激胃肠黏膜,水电解质、酸碱失衡等有关,表现为纳差、腹胀、恶心、呕吐、腹泻,唇舌溃烂,口中可有氨味,严重者可有消化道出血。

(二)血液系统症状

1.贫血

正细胞、正色素性贫血。表现为面色苍白或萎黄,左心室肥大、心绞痛、心力衰竭、认知和反应性脑功能下降、月经周期改变、免疫力低下、儿童生长停滞等。主要原因是肾脏生成促红细胞生成素不足,骨髓红细胞生成减少;其他原因有铁和叶酸缺乏、感染、肿瘤、慢性炎症状态、铝中毒、血红蛋白病、继发于重度甲旁亢的骨髓纤维化、胃肠道失血、透析不充分以及血液透析对红细胞的机械损伤等。

2.出血倾向

由于凝血功能异常,血小板功能减退,临床表现为鼻出血、女性病人月经量增多、术后伤口出血、胃肠道出血、皮肤瘀斑,严重者出现心包及颅内出血。

(三)心血管系统症状

表现为高血压和左心室肥大,冠状动脉粥样硬化和周围血管病,充血性心力衰竭,心肌病、心包炎。

(四)肾性骨病

为尿毒症时的骨骼改变。病因有钙磷代谢异常、继发性甲旁亢、1,25(OH)₂维生素D₃缺乏。加重因素有铝中毒、铁负荷过重、营养不良、贫血等。表现为:①高转换型骨病:纤维囊性骨炎;②低转换型骨病:骨软化症、无力型骨病;③混合型骨病;④骨质疏松。

(五)神经精神系统症状

1.外周神经病变

对称性、缓慢进展。早期感觉神经异常,表现为肢体麻木,不安腿综合征,烧灼足综合征较少见;后期出现运动神经异常,下肢远端多见,表现为深腱反射消失、肢体无力、步态不稳等。

2.自主神经病变

常见有胃轻瘫、直立性低血压、汗腺分泌减少、性功能障碍等。

3.尿毒症脑病

常见于老年患者,随病程进展,出现情绪、性格改变。早期表现淡漠、疲乏、神志昏乱、注意力下降、记忆减退、嗜睡、昼夜节律改变等;晚期表现判断力丧失、易激惹、行为改变、幻觉、妄想、焦虑、昏睡、昏迷等。

(六)呼吸系统症状

肺水肿,胸膜炎、胸腔积液,肺部感染,结核,肺炎,肺内转移性钙化。

(七)皮肤症状

常见的难治性并发症有瘙痒、面色萎黄,尿素随汗排出,在皮肤表面形成尿素霜。

(八)水、电解质和酸碱平衡失调

脱水或水潴留,低钠血症,高钾血症,低钙血症,高磷血症,高镁血症,代谢性酸中毒。

(九)内分泌及代谢紊乱

促红细胞生成素减少,1,25(OH)₂维生素D₃减少,继发性甲旁亢,甲状腺功能异常,肾素可正常或升高,下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常,性腺功能降低,一些激素的代谢清除下降,如胰岛素等。

(十)免疫功能失调

体液和细胞免疫功能都可受影响,易于并发感染。

(十一)社会心理问题

抑郁、自杀倾向等。

四、诊断

(一)确立诊断

主要依据实验室检查,包括血尿素氮、血肌酐升高,GFR下降伴贫血、钙磷代谢紊乱,水、电解质及酸碱失衡,B超显示双肾萎缩等。

(二)病因诊断

明确慢性肾衰竭是原发性、继发性或先天遗传性肾病所致。如确定为原发性肾病,进一步鉴别是肾小球疾病还是小管间质性疾病,主要根据病史、实验室检查和特殊检查来确定。

(三)肾功能分期

根据肾小球滤过率(GFR),慢性肾脏病(CKD)分为5期。CKD1期:GFR≥90ml/min;CKD2期:GFR 60～80ml/min;CKD3期:GFR 30～59ml/min;CKD4期:GFR 15～29ml/min;CKD5期:GFR<15ml/min,需要肾脏替代治疗。

(四)肾功能恶化的危险因素

1.原发病未得到有效治疗

膜增殖性肾炎、急进性肾炎、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、骨髓瘤肾病等进展较快,慢性间质性肾炎进展相对较慢。

2.加快慢性肾衰竭进展的可逆因素

①血容量不足;②严重感染;③肾毒性药物;④尿路梗阻;⑤心血管病变;⑥严重水、电解质和酸碱失衡;⑦急性应激状态;⑧饮食未控制;⑨高脂血症。

五、治疗

(一)延缓措施

治疗原发病及并发症;积极寻找并纠正加重病情的上述可逆因素;优质蛋白饮食、补充必需氨基酸或α酮酸等营养治疗,中医中药治疗。

(二)替代治疗

选择血液透析,腹膜透析或肾移植治疗。

(三)一体化治疗

目前强调一体化治疗,主要意义在于“防优于治”,目的在于延缓肾功能损害的进展;减少合并症;提高生活质量;促进患者回归社会。临床医生应早期发现进行性肾损害患者并指导其到肾脏专科就诊,肾脏科医生进行一些相关知识的宣教、饮食指导、肾脏功能的普查与监测、并积极治疗原发病及其并发症,延缓肾功能恶化的进展。当达到透析指征时选择适宜的透析方式,一般而言GFR<15ml/min时先行腹膜透析,此时保护残余肾功能好。当残余肾功能进一步丧失,腹膜透析清除小分子溶质不充分时,可转换成血液透析或血液透析与腹膜透析联合治疗,一段时间后可接受肾移植治疗。移植肾失功,又可根据病情转换成血液透析或腹膜透析。

(徐德超　徐成钢)

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