慢性阻塞性肺疾病
文戈弋 杨 汀
中日友好医院呼吸与危重症医学科
学习目标
1.慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的定义。
2.慢阻肺发病的危险因素。
3.探讨慢阻肺的病理及病理生理特点。
4.探讨慢阻肺的系统性影响及其合并症。
5.回顾目前的药物及非药物治疗。
掌握要点
1.理解慢阻肺病理及病理生理改变。
2.理解慢阻肺的GOLD分级及综合评估。
3.理解慢阻肺的合并症及重叠。
4.熟悉慢阻肺的药物及非药物治疗。
5.了解慢阻肺急性加重的危险因素。
参考文献
1.GOLD2019.www.goldcopd.org.
2.Hogg JC，Chu F，Utokaparch S，et al.The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease.NEJM.2004 ；350 ：2645-53.
3.Anthonisen NR，Connett JE，Murray RP.Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years.Am J Respir Crit Care Med.2002 ；166 ：675-679.
4.Nishimura M，Makita H，Nagai K，et al.Annual change in pulmonary function and clinical phenotype in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med.2012 ；185 ：44-52.
5.AnthonisenNR，Skeans MA，Wise RA，et al.The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality：a randomized clinical trial.Ann Intern Med.2005 ；142 ：233-239.
6.Reid L.Measurement of the bronchial mucous gland layer：a diagnostic yardstick in chronic bronchitis.Thorax.1960；15：132-141.
7.Hurst JR，Vestbo J，Anzueto A，et al.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med.2010；363：1128-1138.
8.Celli BR，Cote CG，Marin JM，et al.The body-mass index，airflow obstruction，dyspnea，and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med.2004；350：1005-1012.
9.Donaldson GC，Wedzicha JA.COPD exacerbations.1 ：Epidemiology.Thorax.2006 ；61 ：164-168.
10.Marin JM，Soriano JB，Carrizo SJ，et al.Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea：the overlap syndrome.Am J Respir Crit Care Med.2010 ；182 ：325-31.
11.Todd N，Atamas SP.Survival in pulmonary fibrosis combined with emphysema：likely defined by characteristics of specific patient subpopulations.Fibrogenesis Tissue Repair.2011 ；4：17.
12.Wells MJ，Washko GR，Han MK，et al.Pulmonary arterial enlargement and acute exacerbations of COPD.N Engl J Med.2012；367：913-921.
一、概述
1. 定义
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是一种可防治的常见疾病，其特征为持续存在的呼吸道症状和气流受限，常与有害颗粒或气体的显著暴露有关。小气道功能障碍及肺结构破坏是导致气流受限的基本原因（图1）。慢阻肺大致分为两个亚型：肺气肿型和慢性支气管炎型。肺气肿的定义是肺泡壁破坏造成肺泡增大，是一个基于结构的诊断；慢性支气管炎则是一个症状学诊断，定义为连续两年每年3个月以上的无其他病因的咳嗽咳痰。
图1 慢阻肺的病因、病理及病理生理（翻译自GOLD2019）
2. 危险因素
（1）慢阻肺发生是基因与环境共同作用的结果。
（2）有害颗粒累积暴露是最主要的危险因素，包括吸烟及二手烟、生物燃料、职业粉尘、化学物质、室内外空气污染等。
（3）宿主因素与慢阻肺发病风险亦相关，包括基因、年龄、性别、肺的生长发育、社会经济地位等。
3. 自然病程
随着疾病进展，患者肺功能持续下降，幅度远大于年龄的影响（图2）。
图2 肺功能与年龄、吸烟及戒烟的关系
二、病理及病理生理
（一）病理
1.以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞为主介导的慢性炎症反应，累及气道、肺组织与肺血管。
2.气道壁增厚，气道黏液腺增生及高分泌，气道狭窄与阻塞。
3.慢性阻塞性细支气管炎以及肺气肿形成导致气流受限。
（二）病理生理
气道炎症反应、氧化应激及蛋白酶-抗蛋白酶失衡是经典的发病机制（图3）。这些机制引起上述病理改变，从而导致气流受限及气道高分泌，使患者出现咳嗽、咳痰、呼吸困难的症状。
1. 气道炎症反应
中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞及相关炎症介质参与炎症反应。
（1）中性粒细胞
1）痰和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fl uid，BALF）里大量存在，受IL-8及LTB4诱导聚集。
2）数量与慢阻肺严重程度有关。
3）分泌 neutrophil elastase、cathepsin、proteinase-3 等蛋白酶。
（2）巨噬细胞
图3 慢阻肺的病理生理（翻译自GOLD.NHLBI/WHO Workshop Report 2001）
1）被烟草激活，在痰、BALF及肺组织里大量存在。
2）释放 TNF-α、LTB4、IL-8、ROS、proteinases等炎症介质。
（3）CD8+T 淋巴细胞。
1）存在于大小气道壁、肺实质、血管壁外膜。
2）与气流受限程度明显相关：浸润越多，气流受限越严重。
3）上皮细胞还分泌TGF，刺激成纤维细胞，造成小气道纤维化。
2. 氧化应激
（1）由化学物质刺激中性粒细胞及巨噬细胞产生。
（2）NF-κB信号通路起重要作用，刺激炎症基因表达。
（3）直接导致组织破坏或参与其他炎症途径。
（4）Histone deacetylase 2（HDAC2）抑制炎症基因表达，氧化应激可损伤HDAC2。
3. 蛋白酶-抗蛋白酶失衡
（1）neutrophil elastase、matrix metalloproteinases等蛋白酶与肺泡壁结构破坏有关。
（2）alpha-1 antitrypsin（AAT）缺乏可引起肺气肿，其特点为：
1）早发肺气肿，常＜45岁。
2）下叶气肿。
3）无法解释的肝脏疾病。
4）坏死性扁桃体炎。
5）C-ANCA阳性血管炎。
6）慢阻肺、支气管扩张症、扁桃体炎家族史。
7）持续气流受限的哮喘。
8）没有显著的危险因素。
9）高危表型PiZZ可以考虑补充治疗。
三、诊断与评估
1. 诊断
（1）危险因素+症状及体征+肺功能检查。
（2）排除其他已知病因或具有特征病理表现的气道阻塞和气流受限疾病。
2. 影像表现
（1）肺气肿型。
（2）气道壁增厚，支气管炎型。
（3）肺大疱。
3. 气流受限严重程度评估
评估采用吸入支气管舒张剂后的气流测量值（表1），FEV1、症状及生活质量之间的关系较弱。
表1 慢阻肺气流受限严重程度分级（翻译自GOLD2019）
4. 症状评估（表2、表3）
表2
资料来源：GOLD2019
表3
续表
资料来源：GOLD2019
5. 综合评估（图4）
图4 ABCD 评估工具（翻译自GOLD2019）
四、治疗
1. 药物治疗
（1）减轻症状，降低急性发作次数，提高生活质量及活动耐力。
（2）药物选择应基于症状严重程度、急性加重风险、副作用、合并症、费用、患者接受度及使用装置的能力。
（3）吸入药物是基础（图 5）。
（4）需定期评估（图 5）。
2. 非药物治疗
（1）戒烟。
（2）呼吸康复。
（3）接种流感疫苗及肺炎链球菌疫苗。
（4）长期家庭氧疗（Long-term administration of oxygen therapy，LTOT），无创呼吸机辅助通气（Noninvasive ventilation，NIV）。
（5）手术切除肺大疱。
图5 慢阻肺稳定期治疗（翻译自GOLD2019）
五、慢阻肺急性加重
慢阻肺急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD）是指急性呼吸道症状加重且需要额外的治疗。
1. 增加急性加重风险的因素
（1）气流受限的严重程度。
（2）慢性气道黏膜高分泌。
（3）慢阻肺病程慢性咳嗽、喘息。
（4）较差的生活质量。
（5）年龄增长。
（6）慢阻肺的治疗。
（7）细菌定植。
（8）合并症。
（9）过去1年内抗菌药物及全身性糖皮质激素使用。
2. BODE指数
（1）体重指数（body-mass index）。
（2）气流阻塞程度（degree of airf l ow obstruction）
（3）呼吸困难（dyspnea）
（4）运动能力（exercise capacity index）
3. 感染
（1）感染是急性加重最常见的诱因。
（2）病毒感染是急性加重的主要触发因素：呼吸道合胞病毒、鼻病毒、流感病毒较为常见。
（3）细菌感染占据重要地位：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌较为常见。
4. 急性加重的影响
（1）增加炎症反应。
（2）加快疾病进展。
（3）增加病死率。
（4）降低生活质量。
（5）增加急性加重再发风险。
（6）增加住院率。
5. 严重程度评估
（1）症状，体征，血气分析，肺功能。
（2）分级：轻度、中度、重度。
（3）迅速识别重症患者。
6. 治疗
（1）呼吸支持：氧疗、无创机械通气、有创机械通气。
（2）支气管舒张剂。
（3）糖皮质激素。
（4）抗细菌及抗病毒。
（5）并发症处理：心力衰竭，酸碱紊乱等。
（6）对症处理：止咳剂，化痰剂。
（7）即使严重的慢阻肺也不应该停用治疗心脏疾病的β受体阻滞剂。
六、慢阻肺共病
慢阻肺的全身炎症反应可以使各种共病加重。共病的治疗方案不受慢阻肺严重程度影响。
1.肥胖、糖尿病等内分泌疾病。
2.缺血性心肌病、心律失常等心血管疾病。
3.胃食管反流病等消化道疾病。
4.骨质疏松、骨骼肌功能障碍等运动系统疾病。
5.慢性贫血。
6.肺癌。
7.抑郁症。
七、慢阻肺重叠综合征
1. 慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）
（1）15%慢阻肺病人合并OSAS。
（2）严重的低氧血症。
（3）死亡率增加。
（4）持续正压通气可提高存活并减少急性加重风险。
2. 肺纤维化合并肺气肿（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）
（1）40岁以上男性常见。
（2）上肺小叶中心型或间隔旁型气肿与下叶肺纤维化共存。
（3）常合并肺动脉高压、急性肺损伤及肺癌。
3. 慢阻肺和肺动脉高压（pulmonary hypertension）
主导原因是缺氧引起肺小动脉收缩。
4. 哮喘-慢阻肺重叠（asthma copd overlap，ACO）
定义尚不明确、诊断标准尚不明确。
5. 嗜酸性粒细胞增多和慢阻肺
（1）ECLIPSE研究指出37%慢阻肺患者有血嗜酸性粒细胞增多。
（2）对糖皮质激素反应良好。
复习题
1.以下关于TGF的说法哪个是错误的？
A.主要来源于上皮细胞
B.可以刺激成纤维细胞导致局部纤维化
C.主要来源于中性粒细胞
D.抑制淋巴细胞分化
E.参与慢阻肺气道壁纤维化过程
答案：C
2.参与COPD炎性反应的淋巴细胞是哪一类？
A. CD4+T细胞
B. CD8+T细胞
C. B2细胞
D.浆细胞
E. B1细胞
答案：B
3.下列关于慢阻肺哪项说法是正确的？
A. GOLD分级采用的FEV1值是支气管舒张前
B.肺小动脉收缩是慢阻肺引起肺动脉高压的最主要原因
C.大气道病变是慢阻肺的基本病理改变
D.慢阻肺的PEEPi是由气道陷闭导致过度充气形成的
E.持续性气流受限是慢阻肺最主要的病理生理特点
答案：BDE
4.巨噬细胞分泌的炎性介质主要是什么？
A. LTB4
B. IL-8
C. IL-5
D. IL-10
E. TNF-α
答案：ABE