第6节 心律失常的药物治疗
一、抗心律失常药物的作用机制
心律失常产生的主要机制包括自律性异常、触发机制和折返激动。药物治疗主要是针对以上心律失常机制。心肌的自律性源于舒张期自动除极，自律性高低与除极时细胞膜电位高低相关。减慢舒张期除极、提高阈电位，都能降低心肌细胞自律性。同时抗心律失常药物还可以通过超极化膜电位，抑制因早后除极和晚后除极导致的触发性心律失常。形成折返激动必须要满足单向传导阻滞区，适当的折返环，一条折返通路传导缓慢三大条件。因此，通过改善传导消除单向阻滞或减慢传导使单向阻滞变为双向阻滞等方法都可以终止折返激动。
二、抗心律失常药物分类
抗心律失常药物有多种分类方法。广泛使用的是改良的Vaughan Wilams分类，根据药物不同的电生理作用分为4类（表1-1）。但一种抗心律失常药物可能有多种不同的生理特性，例如：索他洛尔既有β受体阻滞作用，又有延长QT间期作用；胺碘酮同时具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常作用，还能阻滞α受体。因此，在1991年制定了一个新的分类，称为“西西里岛分类”（Sicilian gambit）。该分类根据抗心律失常药物作用的机制，包括药物作用的通道、受体和离子泵进行分类。但是由于过于复杂，该西西里岛分类法难于在临床中应用。
表1-1 抗心律失常药物的分类
续表
注：INa：快钠内流；INa-S：慢钠内流；IK：延迟整流性外向钾流；IKr：快速延迟整流性钾流；IKs：缓慢延迟整流性钾流；Ito：瞬间外向钾流；β：肾上腺素能β受体；M2：毒蕈碱受体。
三、各类药物的电生理特性
（一）Ⅰ类药物
阻滞快钠通道，降低动作电位0相上升速率（vmax），减慢心肌传导，有效地终止钠通道依赖的折返。根据药物与钠通道的结合/解离的时间常数可进一步分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc：<1s者为Ⅰb类药物；≥12s者为Ⅰc类药物；介于两者之间者为Ⅰa类药物。在病理状态下、严重心功能不全时以及缺血状态下，心肌对Ⅰ类药物特别敏感，尤其对Ⅰc类药物，易诱发致命性室性心律失常。
（二）Ⅱ类药物
阻滞β肾上腺素能受体，降低交感神经效应。此类药能降低ICa-L和起搏电流（Ir），因此能减慢窦性心律，减慢房室结的传导。
（三）Ⅲ类药物
钾通道阻滞剂，以阻滞IK为主，偶可增加INa-S。此类药物能延长心肌细胞动作电位时限，延长复极时间和有效不应期，有效地终止各种微折返。此类药物也可使动作电位时限延长。钾通道种类很多，与复极有关的有IKr、IKs、超速延迟整流性钾流（IKur）、Ito等，它们各有相应的阻滞剂。目前已批准用于临床的Ⅲ类药有：胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、多非利特、伊波利特。
（四）Ⅳ类药物
钙通道阻滞剂主要阻滞心肌细胞ICa-L。Ⅳ类药物减慢窦房结和房室结的传导，减慢房颤的心室率；延长房室结有效不应期，有效地终止房室结折返性心动过速；对早后除极和晚后除极电位及ICa-L参与的心律失常有治疗作用，能终止维拉帕米敏感的室速。常用的有维拉帕米和地尔硫
。
四、抗心律失常药物用法
（一）Ⅰ类药物
1.奎尼丁
最早应用的抗心律失常药物，主要用于房颤与房扑的复律、复律后窦性心律的维持和危及生命的室性心律失常。常用制剂为硫酸奎尼丁（每片0.2g）。应用奎尼丁转复房颤或房扑，首先给0.1g试服剂量，观察2h如无不良反应，可以两种方式进行复律：①0.2g、每8h一次，连服3d左右，其中有30%左右的患者可恢复窦性心律；②首日0.2g、每2h一次，共5次；次日0.3g，每2h一次，共5次；第3日0.4g、每2h一次，共5次。每次给药前测血压和QT间期，一旦复律成功，以有效单剂量作为维持量，每6～8h给药1次。复律前应纠正心力衰竭（心衰）、低血钾和低血镁，且不得存在QT间期延长。奎尼丁晕厥或诱发扭转型室速多发生在服药的最初3d内，因此复律宜在医院内进行。因其副作用，现已少用。
2.利多卡因
用于室性心律失常。给药方法：负荷量1.0mg/kg，3～5min内静注，继以1～2mg/min静滴维持。如无效，5～10min后可重复负荷量，但1h内最大用量不超过200～300mg（4.5mg/kg）。在低心排血量状态，70岁以上高龄和肝功能障碍者维持量为正常的1/2。不良反应表现为语言不清、意识改变、肌肉搐动、眩晕和心动过缓。应用过程中随时观察疗效和不良性反应。
3.美西律
利多卡因有效者口服美西律亦可有效，起始剂量100～150mg，每8h一次，如需要，2～3天后可增减50mg。宜与食物同服，以减少消化道反应。神经系统副作用也常见，如眩晕、震颤、运动失调、语音不清、视物模糊等。有效血浓度与毒性血浓度接近，因此剂量不宜过大。
4.莫雷西嗪
用于室上性和室性心律失常的治疗。口服剂量150mg，每8h一次。如需要，2～3天后可增量每次50mg，但不宜超过250mg，每8h一次。副作用包括恶心、呕吐、眩晕、焦虑、口干、头痛、视物模糊等。
5.普罗帕酮
适用于室上性和室性心律失常的治疗。口服初始剂量150mg、每8h一次，如需要，3～4d后加量到200mg、每8h1次。最大200mg、每6h一次。如原有QRS波增宽者，剂量不得>150mg、每8h1次。静注可用1～2mg/kg，以10mg/min静注，单次最大剂量不超过140mg。副作用为室内传导障碍加重，QRS波增宽，出现负性肌力作用，诱发或使原有心衰加重，造成低心排血量状态，进而室速恶化。因此，心肌缺血、心功能不全和室内传导障碍者相对禁忌或慎用。
（二）Ⅱ类药物
艾司洛尔 主要适用于房颤或房扑紧急控制心室率，250mg/ml，为静脉注射剂。用法：负荷量0.5mg/kg，1min内静注，继之以0.05mg/（kg·min）静滴4min，在5min末未获得有效反应，重复上述负荷量后继以0.1mg/（kg·min）滴注4min。每重复一次，维持量增加0.05mg。一般不超过0.2mg/（kg·min），连续静滴不超过48h。用药过程需要监测血压、心率。
（三）Ⅲ类药物
1.胺碘酮
适用于室上性和室性心律失常的治疗，可用于伴有器质性心脏病或心功能不全患者。静注负荷量150mg（3～5mg/kg），10min注入，10～15min后可重复，随后1～1.5mg/min静滴6h，以后根据病情逐渐减量至0.5mg/min。24h总量一般不超过1.2g，最大可达2.2g。主要副作用为低血压（往往与注射过快有关）和心动过缓，尤其用于心功能明显障碍或心脏明显扩大者，需要监测血压。口服胺碘酮负荷量0.2g，每日3次，共5～7d；0.2g，每日2次，共5～7d，以后0.2g（0.1～0.3 g）、每日1次维持，但要注意根据病情进行个体化治疗。此药含碘量高，长期应用的主要副作用为甲状腺功能改变，应定期检查甲状腺功能。在常用的维持剂量下很少发生肺纤维化，但仍应定期摄胸片，以早期发现此并发症。服药期间QT间期均有不同程度的延长。对老年人或窦房结功能低下者，若窦性心率<50次/min宜减量或暂停用药。副作用还有日光敏感性皮炎、角膜色素沉着，但不影响视力。
2.决奈达隆
2009年分别获美国食品与药品管理局（FDA）和欧盟药物评审委员会（EMEA）批准决奈达隆400mg片剂上市，适用于有非持续性房颤病史的窦性心律患者，以降低其因房颤住院的风险。常用剂量400mg，每日2次口服。在进食状态下，吸收几乎是完全的（70%～100%），故推荐餐中服。稳态半衰期27～31h，主要由粪便排出，肾脏为次要途径。用药期间应监测该药有减慢心率、心电图QTc间期延长的副作用。特殊人群尤其需注意：决奈达隆的暴露女性比男性高30%；未见报道评价药代动力学种族差异；中度肝损伤者比正常肝功能者平均决奈达隆暴露量增加1.3倍，尚未见报道评估严重肝损伤对决奈达隆药代动力学的影响；轻度至严重肾功能损伤者与正常肾功能者比较未观察到药代动力学显著差异。
3.索他洛尔
用于室上性和室性心律失常治疗。常用剂量80～160mg，每日2次。其半衰期较长，由肾脏排出。副作用随剂量增加，扭转型室速发生率上升。电解质紊乱如低钾、低镁可加重索他洛尔的毒性作用。用药期间应监测心电图变化，当QTc≥0.55s时应考虑减量或暂时停药。窦性心动过缓、心衰者不宜选用。
4.伊布利特
用于转复近期发生的房颤。成人体重≥60kg者用1mg溶于5%葡萄糖50ml内静注。如需要，10min后可重复。成人体重<60kg者，以0.01mg/kg按上法应用。房颤终止则立即停用。肝肾功能不全者无需调整剂量，用药中应监测QTc变化。
（四）Ⅳ类药物
1.维拉帕米
用于控制房颤和房扑的心室率。口服80～120mg、每8h一次，可增加到160mg、每8h1次，最大剂量480mg/d。静注用于终止阵发性室上速和某些特殊类型的室速。剂量5～10mg/5～10min静注，如无反应，15min后可重复5mg/5min。
2.地尔硫
用于控制房颤和房扑的心室率。静注负荷量15～25mg（0.25mg/kg），随后5～15mg/h静滴。如首剂负荷量心室率控制不满意，15min内再给负荷量。静注地尔硫
应监测血压。
3.其他
（1）腺苷：
用于终止室上速。用法：3～6mg，2s内静注，2min内不终止，可再以6～12mg，2s内推注。此药半衰期短，1～2min内效果消失。严重的副作用有窦性停搏、房室传导阻滞等，故对有窦房结及（或）房室传导功能障碍的患者不适用。
（2）洋地黄类：
用于控制房颤的心室率。毛花苷C 0.4～0.8mg稀释后静注，可以再追加0.2～0.4mg，24h内不应>1.2mg；或地高辛0.125～0.25mg，每日1次口服。洋地黄类适用于心功能不全患者，不足之处是对体力活动等交感神经兴奋时的心室率控制不满意。必要时与β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂同用。
五、抗心律失常药物的促心律失常作用
促心律失常作用是指抗心律失常药物应用过程中，药物剂量或血浆药物浓度低于中毒水平时，出现既往未曾发生过的心律失常，或者原有心律失常恶化。
（一）新出现的持续性心律失常
1.快速心律
①扭转型室速，QT间期延长；②多形性室速，QT间期正常；③室颤；④持续性单形室速，间歇性发作；⑤持续性单形室速，不间断性；⑥房扑，1：1传导。
2.心动过缓及传导障碍
①窦房结功能低下；②房室传导阻滞；③明显的QRS增宽。
（二）原有心律失常恶化
1.非持续性转变为持续性。
2.心动过速频率加快。
Ⅲ类药物延长动作电位和QT间期，尤其在低血钾或心动过缓时，可发生特异的扭转型室速。洋地黄类药物增加细胞内钙离子浓度，可能诱发后除极电位的触发活动，导致室性心律失常。Ⅰc类药物用于控制房颤或房扑时，可以延长房内传导，减少心房率，或者使房颤转变为房扑，反而造成更多的心房激动下传，出现1：1房室传导，加快心室率。Ⅰc类药明显减缓室内传导，可能造成新的室内折返途径，引起持续室速。促心律失常作用的发生明显受整体心脏状况和肝肾功能的影响。Podrid等报道，Ⅰ类药在LVEF<35%和>35%患者中促心律失常分别为43%和26%。
促心律失常多发生在开始用药24～48h，72h后渐为减少。若使用易于发生促心律失常的药物，特别是有心肌功能障碍或有诱因的患者，宜于医院内开始给药。确定促心律失常作用前需除外自身心律失常的恶化，以便确定停药或是加药。发生促心律失常时应及时停药，测定血浆电解质浓度，包括血钾和血镁，并按具体心律失常处理。必要时可心室起搏，严重血流动力学障碍时可以电复律。Ⅰc类药造成的不间断性室速处理较难，可给乳酸钠或碳酸氢钠，必要时可试利多卡因。由于抗心律失常药物具有促心律失常作用，因此要严格掌握药物使用适应证。